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多重组织屏障以及肿瘤异质性严重阻碍了生物成像技术和肿瘤诊断的发展。具有肿瘤特异性且灵敏度高的生物成像技术仍是目前的研究热点。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer associated fibroblasts；CAFs）是形成间质屏障的肿瘤基质中最重要的成分之一。成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast activation protein-α；FAP-α）是用于区别肿瘤活化成纤维细胞和正常成纤维细胞的诊断标记物，在诊断和治疗方面具有前瞻性应用。基于肿瘤细胞和正常细胞新陈代谢差异设计的肿瘤成像探针已经取得了一些成就，但是多种肿瘤以及初期的小病灶与正常细胞间的差异不明显，检测效率不高。生物相容性较好的组装多肽有很强的灵活性，可形成多种具备多功能性的纳米结构。但是多肽合成过程复杂，组装多肽在体内稳定性不足，容易解离。为了解决这一问题，研究人员提出体内组装的概念，即一些外源性物质在内源性刺激下原位形成高度有序的纳米结构的过程。而由体内组装又衍生出一种新的机制：assembly/aggregation-induced-retention；AIR，提高递送效率的同时增强成像信号。中科院国家纳米中心聂广军教授和王浩教授合作，设计了一种多肽-青色素探针。在动态的生物成像过程中，探针靶向FAP-α，在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）附近组装形成纳米纤维。其中多肽序列KLVFF提供很强的疏水性和氢键相互作用，使得定制残基高效组装得到β-sheet 纳米纤维，然后不断在纳米纤维表面募集定制残基，显著增加探针在肿瘤部位的滞留。同时，在肿瘤附近的特异性组装使得探针能很好地将肿瘤与正常组织区分开，提高成像信噪比、灵敏度和选择性。实验结果表明，注射24 h后，肿瘤部位的荧光强度与非聚集区域相比提高了5.5倍；由于组装降低了探针在瘤内的被清除效率，成像窗口长达48 h；此外，注射48 h后肿瘤的荧光强度分别是肝脏和肾脏的4倍和5倍以上，而传统探针，由于自身新陈代谢作用，肝脏和肾脏的荧光强度接近甚至高于肿瘤部位。由于提高了灵敏度和信噪比，该探针甚至能检测到直径2 mm的肿瘤，对早期小病灶检测有重要意义。图1 CAFs诱导原位自组装得到纳米纤维增强肿瘤成像的原理图以及探针的化学结构图2 a) Molecule 1、3在pH 7.4的PBS缓冲液中的CD色谱，浓度100 μM，黑色箭头表示molecule3的特征峰；b) Molecule 1、3的FTIR光谱；c) molecule 3在去离子水中组装24 h后的TEM照片，浓度100 μM；d) molecule 3组装体的电子衍射图；e) molecule 3组装体纤维的硫黄蛋白T (ThT)特异性染色照片，黄色箭头表示T (ThT)染色的纤维图3 Molecule 1、4在肿瘤的近红外荧光成像。a)molecule1和ICG在小鼠体内的血液循环情况，t1/2是血液循环半衰期；b) CAFs和PC-3共植的小鼠静脉注射molecule 1、4和ICG后2-120 h时的时间依赖性近红外荧光图像；c)各组小鼠肿瘤区域近红外荧光强度定量分析(插入图为ICG)；d)静脉注射48 h后，近红外荧光在心脏、肝脏、脾脏、肺、肾及肿瘤中的分布；e)定量计算各器官及肿瘤的荧光强度；f)植有CAFs和PC3肿瘤的小鼠24 h后的近红外图像，瘤直径为2mm，数据为均值±标准差(n=3)图4纤维组装体在CAFs周围的形成。a) CAFs和PC-3共植小鼠的肿瘤组织学切片，切片从左到右分别对应于CD 31、α-SMA、Congo Red 以及H&E染色；b) Congo red(红色)染色肿瘤切片及其放大。c) CAFs和PC-3共植入肿瘤切片的TEM照片，红色箭头表示原位纤维状组装体http://dx.doi.org/10.1002/anie.201908185---完---
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来源：高分子科学前沿
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