【有机】ACS Catal.：上海有机所张新刚课题组实现了镍催化烯酰胺的二氟烷基化-烷基化反应
过渡金属催化的氟烷基化是一种高效、有价值的选择性合成含氟化合物的方法。近年来，在各种过渡金属催化剂中，由于价廉和储量丰富，镍催化的氟烷基化日益备受关注。在此背景下，张新刚研究员课题组先前开发了一种螯合基团辅助策略（CGA）以用于镍催化的串联反应，并有效地制备了含氟化合物（Scheme 1A）。后来，该策略已被扩展至无氟底物，这为有机合成提供了有效的方法（Scheme 1B）。然而，上述报道的方法大多集中在芳基化/烷基化反应上，而烯烃的二烷基化反应仍未被发展。利用脂肪族亲核试剂经CGA策略合成含氟化合物仍极具有挑战性，其中两个关键问题是如何避免烷基镍物种的β-氢化物消除，以及如何抑制氟代烷基卤化物和脂肪族亲核试剂之间的竞争性交叉偶联。近日，中科院上海有机所张新刚研究员课题组解决了以上难题，他们利用镍催化N-乙烯基-2-吡咯烷酮与二氟烷基溴化物和二烷基锌试剂的串联反应实现了烯烃的二烷基化，并合成了多种二氟化2-吡咯烷酮衍生物。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.9b02488）。
（来源：ACS Catal.）
首先，作者着重研究了镍催化N-乙烯基2-吡咯烷酮1与二氟丙烷溴化物2a和烷基锌试剂3的反应（1）。以三联吡啶为配体时，反应主要观察到2a与3的交叉偶联产物6a；而使用二胺配体或其他二齿配体时，反应主要得到Heck型副产物5。
（来源：ACS Catal.）
为克服上述问题，作者推测使用更活泼的二烷基锌试剂8a可能有利于该串联的二氟烷基化-烷基化反应。经过大量的条件筛选后，作者发现在NiCl2·DME（5 mol%）和phen（5 mol%）存在下，1、2a（1.5 eq）和8a（1.5 eq）在DMA中室温反应以4%的收率得到所需产物9a（Table 1，Entry 1）。令人高兴的是，在-20 ℃进行时，反应以53%的收率得到9a以及少量副产物5和6b。随后作者经过对镍催化剂的优化发现，NiCl2(dppe)活性最高，反应以60%的收率得到9a。将2a的负载量从1.5 eq增加至2.0 eq时，9a的收率进一步提高至91%。
（来源：ACS Catal.）
在最佳反应条件下，作者首先研究了二氟烷基溴化物2的适用范围（Scheme 2A）。含有硅烷基保护或烷基取代的偕二氟丙炔基溴底物都适用于该反应，并以良好到优异的收率得到产物9a-9j。除偕二氟丙炔基溴外，二氟溴乙酸乙酯以及溴二氟甲基取代的苯并恶唑和噻唑也能顺利得到二烷基化产物9k-9n。
接着，作者考察了二烷基锌试剂的底物范围（Scheme 2B）。二甲基锌试剂对一系列二氟烷基溴化物表现出良好的耐受性，并以良好的收率得到相应的氟化产物10a-10i。含有长链的其他二烷基锌试剂也适用于这类反应，但产物10j-10q的收率略有降低，可能是由于2a发生了严重的脱氟作用。值得注意的是，N-乙烯基恶唑烷酮和N-乙烯基乙酰胺也与反应兼容，并以中等收率得到产物10r-10s。
（来源：ACS Catal.）
根据控制实验和自由基钟实验结果以及以往的文献报告，作者提出了两种可能的镍（I/III）催化循环机制（Scheme 5）。Path I中反应由镍(I)物种（A）引发，其由镍(II)和原位产生的镍(0)经归中反应所产生。镍(I)物种与二烷基锌试剂反应，得到烷基镍络合物B。B与二氟烷基溴经单电子转移途径生成二氟烷基自由基和镍(II)络合物C。随后，二氟烷基自由基被N-乙烯基-2-吡咯烷酮捕获，产生新的烷基自由基。借助于吡咯烷酮的羰基来螯合镍络合物C，新形成的烷基自由基与C的重组得到关键的中间体镍(III)络合物D。最后，D经还原消除得到二烷基化产物并同时再生A。
或者，反应也可能由镍(II)引发（Path II）。反应始于镍(II)物种与二烷基锌试剂经转金属化得到的C。随后，C与新形成的烷基自由基E反应生成关键中间体D。D经还原消除产生最终产物并释放镍(I)（A）。A与二氟烷基溴反应生成二氟烷基自由基，其被N-乙烯基2-吡咯烷酮捕获，得到烷基自由基E并再生镍(II)。
（来源：ACS Catal.）
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