【学术前沿】Mol Cell | 杨巍维/李国辉合作揭示α-酮戊二酸激活NF-κB信号通路的第二信使功能
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肿瘤细胞的快速增殖，胞内旺盛的合成代谢，以及肿瘤内部血管生成的紊乱，造成了肿瘤微环境中多种关键营养元素的匮乏，如葡萄糖匮乏。肿瘤细胞可通过对自身代谢通路的重编程以适应这种营养匮乏，但是潜在的分子机制并不清楚。
2019年8月22日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究组与中科院大连化学物理研究所李国辉研究组合作在Molecular Cell杂志上发表了题为α-Ketoglutarate-Activated NF-κB Signaling Promotes Compensatory Glucose Uptake and Brain Tumor Development的长文文章。该研究揭示了代谢物α-酮戊二酸（α-KG）可发挥第二信使功能，直接激活NF-κB信号通路，增强胶质瘤细胞的葡萄糖摄取，进而促进其在营养匮乏条件下的存活。
该研究发现，在葡萄糖匮乏条件下，谷氨酸脱氢酶GDH1第384位丝氨酸（S384）发生磷酸化。GDH1是谷氨酰胺降解途径中的关键酶，它催化谷氨酸反应生成α-KG（图1）。磷酸化的GDH1与IKK复合体相互作用，并在局部产生高浓度α-KG；这些α-KG可直接结合并激活IKKβ其及下游NF-κB信号通路；激活的NF-κB上调了葡萄糖转运体GLUT1的表达，并代偿性地增强了肿瘤细胞葡萄糖摄入，从而维持了肿瘤细胞在糖匮乏条件下的存活。此外，GDH1 S384磷酸化水平与胶质瘤病人预后密切相关。
图1 谷氨酰胺代谢. GLU: 谷氨酸；GLN: 谷氨酰胺；GLC: 葡萄糖
研究结果首次发现了α-KG作为第二信使激活信号通路的新功能，建立了代谢调控信号转导的新形式，并揭示了NF-κB信号通路在营养应激条件下全新的激活方式。
图2：α-KG激活NF-κB信号通路模式图
本研究主要由中国科学院生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究组与大连化学物理研究所李国辉研究组合作完成。广州大学副教授王雄军、生化细胞所博士生刘瑞隆、中国医科大学第一附属医院曲秀娟为本文共同第一作者，杨巍维研究员和李国辉研究员为该论文的共同通讯作者。该研究的数据收集工作得到生化细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、化学平台、动物平台和GTP中心的支持。