特别关注：暨南大学张力课题组在运动调控神经可塑性及认知功能等领域取得系列进展

2019年7月3日，课题组于Science Advances期刊（IF=12.8）在线发表题为“Exercise training improves motor skill learning via selective activation of mTOR”的研究论文。

该研究报道了小鼠皮层中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在慢性跑步机训练后的激活，并介导下游树突棘发生、突触传递和神经元活动性的改善以及轴突髓鞘化水平的提升，从而增强小鼠对复杂运动技能的习得[1]。上述结果进一步丰富了体育锻炼改善学习记忆的机制，并为临床应用运动干预认知障碍提供了重要依据。

近年研究认为，体育锻炼可以通过促进神经营养因子释放，增加成体神经元发生，从而改善抑郁症状及认知功能。课题组前期工作首次利用双光子在体成像技术，明确了慢性跑步机训练可通过脑源性神经营养因子（BDNF）缓解慢性束缚所导致的小鼠桶状皮层顶树突棘丢失，进而改善触觉相关工作记忆缺陷[2]。然而对于运动干预中BDNF下游分子机制目前还没有直接的体内研究证据。

在本项研究中，课题组陈凯博士等人首先发现慢性跑步机训练激活皮层内mTOR核心蛋白，进一步的脑片电生理记录和双光子在体钙成像实验均发现运动后皮层神经元兴奋性显著增强；而药理学抑制实验证实了上述兴奋效应和mTOR激活有关。

同时，课题组还首次发现了运动可增强健康成体小鼠脑内少突胶质细胞的发生和分化，并提高轴突髓鞘化水平。最后，运动可以通过mTOR通路增加小鼠运动皮层内V层锥体神经元（L5PRN）顶树突棘新生和存活，进而改善复杂运动技能的学习。

本项工作较为系统的阐释了运动通过激活mTOR通路增强突触结构及功能可塑性，改善神经网络传导，提高学习记忆的机制（如图所示）。上述结果明确了mTOR通路相关的细胞代谢活动和神经可塑性的密切关系，及其在运动干预中发挥的关键作用，为在大样本人群中应用运动干预疗法提供了有价值的参考。

原文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/5/7/eaaw1888

在Science Advances文章发表的同一天，课题组还于Cell子刊iScience在线发表题为“Activation of cortical somatostatin interneurons rescues synapse loss and motor deficits after acute MPTP infusion”的研究论文[3]。

论文工作通过单次甲基苯四氢吡啶（MPTP）给药，诱导小鼠产生急性运动学习障碍并伴随皮层突触丢失，随后通过化学遗传兴奋生长激素抑制素阳性中间神经元（SST-IN），成功逆转了上述结构和功能缺陷。

在哺乳动物皮层区域广泛分布着兴奋性投射的锥体神经元和多种亚型的抑制性中间神经元，由这两类神经元调控的局部兴奋-抑制环路对正常的神经网络传导和功能具有重要意义。

近年来的研究提示了中间神经元的关键作用，如SST-IN调控锥体神经元发放并影响运动学习功能[4]。然而在病理条件下皮层兴奋-抑制环路的改变及其和高级认知功能的关系，目前还较少涉及。

重复注射MPTP可诱导多巴胺能神经元的丢失，从而成为一种较广泛应用的帕金森病（PD）模型。在本项研究中，课题组陈凯博士对小鼠进行单次MPTP给药，发现动物在短时间内出现明显的运动学习缺陷，并伴随运动皮层L5PRN顶树突棘过度修剪，以及树突和树突棘局部钙信号的超发放。进一步的在体钙信号记录发现MPTP给药抑制了皮层SST-IN的兴奋性。基于这一观察，后续实验对给药后SST-IN进行了化学遗传激活，发现上述树突棘丢失、钙超载和运动学习缺陷均得到了有效的缓解。

本项研究建立了急性MPTP给药诱导的皮层结构功能异常和伴随的运动学习障碍，同时显示了在此类病理模型中SST-IN对锥体神经元的去抑制化效应。更为重要的是，对SST-IN的重兴奋可以显著改善结构及功能缺陷。结合影像学研究报道的PD病人早期运动皮层的过度兴奋[5]，对局部抑制性环路的靶向调控因此可能成为缓解疾病症状的有效策略。

2019年8月19日，课题组在Brain Behavior and Immunity期刊（IF=6.2）在线发表题为“Corticosterone-mediated microglia activation affects dendritic spine plasticity and motor learning functions in minimal hepatic encephalopathy”[6]的研究论文。

论文工作在早期轻微型肝性脑病（MHE）模式小鼠的运动皮层展开系统研究，揭示了肝脏异常对皮层可塑性和学习记忆的损伤，同时发现了糖皮质激素介导的小胶质细胞激活在这一过程中的可能作用。

肝性脑病是一类由于肝脏疾病或外伤导致的症状，在神经系统中可发展为严重的意识障碍、昏迷等；而在早期的MHE中，常出现学习记忆异常。目前对于MHE的中枢病理机制存在着多种解释：如高血氨诱发的神经递质异常、外周炎症导致的中枢功能障碍等。然而对于MHE中突触可塑性和学习记忆目前还没有深入的研究，特别是缺少直接的在体实验证据。

在本项研究中，课题组孙小明博士等通过连续注射硫代乙酰胺（TAA）制备亚急性小鼠MHE模型，并发现其在运动皮层出现突触蛋白的丢失；而双光子结构成像发现MHE小鼠皮层存在树突棘过度修剪，伴随运动学习障碍。

而基于MHE小鼠外周和中枢显著升高的糖皮质激素水平，通过药理学拮抗糖皮质激素受体或是抑制其合成，均可有效改善认知功能。进一步对脑内小胶质细胞研究发现，MHE小鼠存在小胶质细胞的过度激活，并可能是突触丢失的潜在原因。

本项研究提供了肝性脑病中突触丢失和学习记忆障碍的在体实验证据，同时也揭示了小胶质细胞激活及相关的神经炎症在这一病理过程中的作用。研究结果为外周-中枢的神经病理机制提供了新思路。同时文章中提出的拮抗糖皮质激素通路的干预途径，对临床治疗具有一定的参考意义。