Molecular Cell | 探秘“青春之泉”：生物多胺如何对抗免疫衰老？

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“衰老”可能是一个人类自获得思考能力起就开始着迷的问题。中国古代不乏求仙问道以期延年益寿乃至长生不老的故事，古代西方人也在探寻着“青春之泉（Fountain of Youth）”的踪迹。根据古希腊的传说，饮用“青春之泉”的水或者在其中洗澡会有返老还童之效。随着现代科技的发展，人们已经不会去寻找或期待世界上的某个神秘角落存在 “青春之泉”了，但是人类对于衰老的思考和研究却更进了一步。概括来说，衰老是一个随着时间推移，机体在诸多方面都出现功能下降最终死亡的过程。衰老本身则是导致很多衰老相关疾病如癌症、骨关节炎、代谢疾病、神经退行性疾病等的重要因素。那么，衰老究竟是如何发生的，这个过程是否可以被调节呢？

图1. 健康女神Hygieia与“青春之泉”。（作品来源：魏潮）

以实验为基础的严谨的衰老研究最早可以追溯至20世纪30年代。来自康奈尔大学的McCay等人发现减少食物中的热量（caloric restriction）可以使大鼠的寿命延长高达70%。随后，人们又在酵母、果蝇、线虫乃至恒河猴中观察到了类似的现象。然而，低热量饮食的实验条件可以改变生物体内的很多过程，所以其抗衰老的机理也因太过复杂而至今依旧是研究热点。另一个引发现代衰老研究浪潮的事件则是单基因抗衰老的发现。20世纪80年代起，科学家们开始尝试筛选能够调节衰老的基因。来自加州大学尔湾分校的Friedman等人发现促进生长发育的age-1基因突变后可以显著延长线虫的寿命，而这种寿命延长的方式也并不是像之前通过减少热量摄入来间接实现的。自此，人们意识到仅仅一个基因的突变就足以延长生命，在基因水平上对衰老机制的深入研究也就此展开。

得益于对低等模式生物研究的深入，人们对更加复杂的哺乳动物包括人体衰老的探究也逐渐加深。人体的不同组织具有不同的结构和功能，其衰老也有着各自的规律。其中，免疫系统的衰老表现出适应性免疫反应的下降。老年人对于新抗原（如外来病毒或内在肿瘤突变）或者疫苗的反应能力非常低下，导致他们无法产生足够对抗疾病的抗体或者杀伤性免疫细胞，所以他们对于诸多疾病如流感的抵抗能力非常低下，而疫苗所应起到的保护效果也大打折扣。那么，免疫系统衰老的背后有着怎样更加根本的分子机制？我们能否通过这些分子机制找到增强老年人免疫力的方法呢？

图2. 美国2014-2015年流感季期间流感病毒致病情况估计（estimated number with 95% CI）。(数据来源：US CDC)

2019年8月29日，来自牛津大学医学部肯尼迪风湿研究所的Simon教授课题组（张汉林博士为论文第一作者）在Molecular Cell杂志上以长文形式发表了文章Polyamines Control eIF5A Hypusination, TFEB Translation, and Autophagy to Reverse B Cell Senescence，报道了他们在免疫衰老方向的新发现。

Simon课题组发现，正常衰老小鼠（2岁，约合人类年龄70岁）对于免疫原的抗体反应十分微弱，而当实验全程给小鼠通过饮水摄入亚精胺时，它们的抗体生成便获得了数倍的提升。然而，亚精胺这种促进抗体反应的能力似乎仅存在于衰老个体中，因为当给年轻小鼠服用亚精胺时，它们已有的高效抗体反应并没有获得进一步加强。事实上，亚精胺是一种广泛存在于细胞结构中的生物多胺代谢物，其随着年龄的增长呈现出显著的下降趋势。在缺乏亚精胺的衰老小鼠体内，对这一成分进行弥补可以有效提升它们的免疫机能，而年轻小鼠体内可能已具备足够的亚精胺，所以再行摄入便不会有更多补益。

图3. 亚精胺显著提升了衰老小鼠的抗体反应（引自论文）。和年轻小鼠（蓝色）相比，老年小鼠（红色）针对免疫原的抗体生成显著下降，而亚精胺的摄入则增强了老年小鼠的抗体反应（棕色）。

那么，亚精胺是如何调节衰老和免疫反应的呢？来自奥地利格拉茨大学的Madeo课题组在之前发现，亚精胺在酵母细胞中的抗衰老效果依赖于酵母细胞的自噬功能。细胞自噬是一类在真核细胞中高度保守的细胞学过程，其主要功能在于通过溶酶体（或有溶酶体功能的其他细胞器）降解细胞内受损的细胞器或蛋白聚合体进而实现资源的循环利用。这一过程简单来说就是细胞自行吞噬胞内的组分，所以被称为自噬（自我吞噬）。当细胞内的自噬功能出现障碍时，细胞内随代谢产生的垃圾便无法被有效清除，积累到一定程度便会影响细胞的正常功能。Simon教授团队发现，自噬在衰老的免疫细胞（B细胞和T细胞）中出现了下降，而亚精胺的摄入则有效提升了它们的自噬水平。

接下来，Simon团队深入探究了亚精胺这一细胞内的多胺代谢物调节细胞自噬的靶点及其分子机理。他们首先确认亚精胺是通过对一个翻译蛋白eIF5A进行特异修饰（hypusination）从而激活该蛋白的功能来调节细胞自噬的。利用蛋白质谱等手段，他们进一步发现eIF5A对于促进TFEB蛋白的合成非常关键。TFEB是调节自噬的重要转录因子，控制着自噬过程的很多步骤。被修饰的eIF5A以及TFEB蛋白的表达量在老年小鼠的免疫细胞中都出现了显著下降，而亚精胺的摄入则改善了这一状况，说明除了亚精胺外，这一整条通路可能都参与了对免疫细胞衰老的调控。

最后，为了得知他们在小鼠中所做的一系列发现是否可能对人类健康有所帮助，Simon团队利用不同年龄健康志愿者的血液样本进行了检测。和在衰老小鼠体内观察到的结果相似，老年人体内的免疫细胞也出现了亚精胺含量、eIF5A及TFEB蛋白表达的显著下降。当免疫细胞在体外被激活时，老年人来源的细胞也具有更低的自噬和抗体分泌水平，而这些缺陷都可以通过在培养基中加入亚精胺而得以改进。这说明亚精胺可以促进老年人体免疫细胞的功能，具备明确的临床应用潜力。

作为总结，Simon教授评价说（译）：“我们之前已经知道亚精胺和自噬都随着年龄的增长而出现下降。我们所做的研究将两者联系了起来，揭示出了一个自噬和自噬所调控的组织机能随年龄下降的重要原因。在研究中我们还发现了一系列在衰老过程中调节自噬的关键分子，这些对于了解衰老过程、预防或者治疗衰老相关疾病非常关键。”

图4. 发现总结（引自论文）。亚精胺通过对eIF5A进行修饰来调节TFEB蛋白的合成。TFEB是调节自噬的关键转录因子。自噬则对于免疫B细胞行使正常功能十分重要。这条通路在小鼠和人类组织中随着年龄的增长而出现下降，这种下降可以通过外源亚精胺的摄入而获得改善。

最后需要强调的是，科学家们研究衰老的首要目的并不是为了一味延长人类的寿命，而是为了提升老年人的健康水平和生活质量。事实上人类的寿命有无上限仍是一个未被解答的问题，我们在此不做深入讨论。生活中我们常可以看到有些老年人精神矍铄行动利落，而有些则卧于病榻或是生活不便。通过对生活方式的科学调整以及药物或其他医学手段的辅助使得更多老年人拥有前者的生活状态是衰老研究的重要目标。相信随着研究的深入，科学家们最终能够找到“青春之泉”的配方，让老年个体们可以健康生活，无疾而终。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.08.005

制版人：珂

参考文献

1. Zhang, H., Alsaleh, G., Feltham, J., Sun, Y., Napolitano, G., Riffelmacher, T., Charles, P., Frau, L., Hublitz, P., Yu, Z., et al. (2019). Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation and autophagy to reverse B cell senescence. Molecular cell 76, 1-16.

2. Eisenberg, T., Knauer, H., Schauer, A., Buttner, S., Ruckenstuhl, C., Carmona-Gutierrez, D., Ring, J., Schroeder, S., Magnes, C., Antonacci, L., et al. (2009). Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nature cell biology 11, 1305-1314.

3. Puleston, D.J., Zhang, H., Powell, T.J., Lipina, E., Sims, S., Panse, I., Watson, A.S., Cerundolo, V., Townsend, A.R., Klenerman, P., et al. (2014). Autophagy is a critical regulator of memory CD8(+) T cell formation. eLife 3.

4. McCay, C.M., and Crowell, M.F. (1934). Prolonging the Life Span. The Scientific Monthly 39, 405-414.

5. https://www.cdc.gov/flu/about/burden-averted/2014-15.htm

6. Friedman, D.B., and Johnson, T.E. (1988). A mutation in the age-1 gene in Caenorhabditis elegans lengthens life and reduces hermaphrodite fertility. Genetics 118, 75-86.

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