三阴乳腺癌的免疫治疗策略如何优化？胡夕春教授倾情解答
以下文章来源于CSCO乳腺癌高峰论坛 ，作者CSCO BC
全国乳腺癌大会暨乳腺癌北京高峰论坛是国内乳腺癌领域具有重要影响力的学术盛会之一。每年4月的第二个周末举办。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一类异质性较大的乳腺癌病理类型，由于预后较差成为乳腺癌领域的关注热点。值得欣喜的是，随着临床研究的不断开展，乳腺癌的治疗方案也在逐步优化，尤其是近两年免疫治疗的发展让我们看到了新希望。
2020年举办的中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会暨2020全国乳腺癌大会的免疫治疗专场上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授细致梳理了目前TNBC的治疗策略。本文特将精华内容整理如下，与广大读者共享。
三阴性乳腺癌最初定义来自2011年St.Galllen共识，在该共识中，乳腺癌基于蛋白分子表达，首次被分为不同的亚型——三阴性乳腺癌。根据TNT研究和CALGB研究的基因芯片分析，约80%的三阴性乳腺癌为基底样乳腺癌。三阴性乳腺癌多见于年龄＜40岁的患者以及非西班牙裔黑人或西班牙裔的美国人，在中国，三阴性乳腺癌占乳腺癌10%～20%，容易发生内脏转移，特别是肺和脑，相对较少出现单纯的骨转移。
辅助化疗方案：紫杉醇每周方案优于三周方案
随着临床研究的不断开展，乳腺癌的治疗方案也在逐步优化。
对于早期乳腺癌辅助化疗方案演变的一项重要临床研究为美国东部协作组（ECOG）1199研究。该研究纳入T1-3 N1-2或高危T2-3 N0的乳腺癌患者（包含了TNBC患者1025例）对如何选择有效的紫杉类药物以及给药方案的优化进行了探索。该研究显示，经过10年的随访，紫杉醇每周方案的总生存（OS）率优于3周方案，为75.1%对65.5%。因此，根据目前循证医学证据，紫杉醇方案选择每周疗法或两周疗法（75mg/m2，2周给药 ）更为合理。
在今年ASCO年会上，卡培他滨的价值得到进一步显现。在三阴性乳腺癌的探索中，蒽环类用药基础上加卡培他滨的“加法”，会令患者获益。这一“加法”有两种方式，一种是蒽环类化疗+卡培他滨的联合治疗，第二种是常规蒽环类化疗结束后，再用卡培他滨治疗，临床研究证实，两种方法均能进一步提高患者疗效。
因此，对于淋巴结＞0.5 cm以及淋巴结＞4个的中高危TNBC患者，结合患者意愿情况下，可选用周疗法或两周疗法序贯每周的紫杉醇。
令人欣喜的是，对于新辅助治疗后达不到pCR的患者，6～8个疗程的口服卡培他滨的补救疗法同样能使患者获益。目前，临床上也希望在此基础上进一步提高疗效，例如复旦大学附属肿瘤医院和中山大学肿瘤防治中心均进行了一系列的尝试，例如TAC基础上加GP方案，对于新辅助治疗达不到pCR的患者，辅助治疗卡培他滨基础上加4个疗程GP方案的探索等，目前以上研究正临床试验进行当中，让我们期待后续结果。
在艾立布林对比卡培他滨的头对头试验中，虽然对整体乳腺癌患者没有明显差距，但在TNBC中，艾立布林相对于卡培他滨能够降低30%的死亡风险，提示对于早期的TNBC，无论是新辅助治疗还是辅助治疗，艾立布林均占有一席之地。
对于铂类药物在TNBC中地位主要包含两个问题。
其一，在常规的蒽环和紫杉类用药基础上，铂类在新辅助治疗阶段能不能提高pCR？这个结果是肯定的。无论是德国GP加贝伐珠单抗的研究，还是美国CALGB40603研究都提示，新辅助治疗加卡铂后，能够提高pCR。
然而，提高的pCR能否转化成生存优势呢？德国的临床试验显示是可以的，患者三年的无病生存（DFS）已经显示差异（P≤ 0.035），获得了阳性结果。
但是美国的CALGB 40603临床试验结果显示，提高的pCR并没有转化成生存获益。
两个大型Ⅲ期临床试验得出了矛盾的结果，这为铂类在TNBC患者中能否带来生存获益打上了问号。
因此，复旦大学附属肿瘤医院开展了针对该问题的CBCSG006研究，研究结果发表于2015年的《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet oncol）杂志上，证实了含铂方案一线治疗mTNBC的地位，同时显示吉西他滨+顺铂（GP）方案相对于吉西他滨+紫杉醇（GT）方案更能够提高有效率并延长PFS。
另外，复旦大学附属肿瘤医院还进一步开展了GP与培美曲塞+顺铂（AP）的头对头试验，即GAP试验，并将研究结果投了今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，我们也期待能够在国际的舞台上进一步发出中国的好声音。
TNT研究是一项在TNBC或BRCA1/2突变的晚期乳腺癌中开展的Ⅲ期临床研究。研究显示，对于BRCA1/2突变的TNBC，相对于单药多西他赛，卡铂的有效率能够达到68%；该研究也首次奠定了BRCA1/2突变检测能够预测卡铂疗效的基础。研究也提示，单纯检测BRCA1/2突变，并不能够完全预测铂类药物的疗效。
目前，TNBC的分子分型也非常火爆，不同的分子分型对药物的敏感性也不一样。这些分型能不能影响和指导我们将来的临床实践？还有待进一步大规模Ⅲ期临床试验的证实。
对于gBRCA1/BRCA2突变人群，目前已经有两个大的Ⅲ期临床试验EMBRACA和OlympiAD，均证实蒽环、紫杉类药物治疗后，相对于常规的化疗，PARP抑制剂有效率已经远远超过化疗的疗效，从30%的有效率提高到60%，且安全性也很明显。因此，对于ABC患者，基因检测结果可影响治疗决策，应在靶向治疗可及情况下尽早进行相关检测。
免疫治疗为什么能够TNBC中取得成功？首先，TNBC患者PD-L1的表达量比较高，其次突变负荷比较大。
IMpassion130是首个在TNBC领域应用免疫治疗获得成功的研究。研究显示，对于TNBC患者，免疫联合治疗能够延长患者OS长达7个月，因此，美国食品和药物管理局（FDA）据此批准了免疫治疗用于TNBC的治疗。
那么，有多少比例的TNBC能够从免疫治疗中获益呢？大概是34%+7%，即41%的患者，即免疫细胞PD-L1表达是阳性的患者。注意，该阳性判断标准要求采用sp142抗体，并将＞1%作为阳性的cut-off值。
另一项研究为KEYNOTE-355，该研究选择的化疗方案与IMpassion130不同，选用了紫杉类以及吉西他滨+卡铂化疗两种选择，在这一基础加帕博利珠单抗。针对所有患者和PD-L1阳性（CPS≥1和CPS≥10）亚组患者均设置了OS和PFS双终点指标。在≥10%的人群中，中位PFS从5.6个月提升到9.7个月，获得了阳性结果。研究同样证明了对于TNBC患者，大约40%的患者能够从免疫治疗当中获益。
免疫治疗对晚期患者带来了生的希望，有望延长患者寿命，甚至实现长期生存。然而，乳腺癌的免疫治疗还是冰山一角，更多的未知等待我们探索。让我们拭目以待乳腺癌免疫治疗的春天！
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