【学术前沿】全基因组关联荟萃分析助力长寿基因发现

在《蜘蛛侠》的电影中，彼得·帕克被一只受到核辐射的蜘蛛咬伤了手，自己的基因与蜘蛛的基因进行了整合，不久后获得了超凡的能力。从电影中可以看出基因对人类而言发挥着至关重要的作用。在现实生活中，我们身边存在着一部分长寿人群，除了外界环境因素的影响，是否存在某些长寿基因在他们体内发挥作用而赋予其“超能力”？我们又应该如何寻找这些关键的长寿基因呢？

最近德国马克思·普朗克衰老生物研究所的Joris Deelen教授以及其他70多个机构的研究者们，利用GWAS(全基因组关联分析)鉴定了两个和长寿密切相关的基因(APOE,GPR78）。该项成果发表于2019年8月14日的Nature Communications上。

长寿是具有遗传特性的，之前的双胞胎寿命研究表明长寿中遗传因素大约占25%（Ageing Res，2017），由于选择特定人群以及对照人群设计的不合理差异，导致很多鉴定出来的长寿基因在其他研究中不能够重复。本文研究者对4万多研究对象重新定义了长寿人群（寿命达到同时代人群90%或99%的群体）和对照人群（寿命不超过同时代人群60%的群体）的概念。采用1000个基因组作为参考，尽可能排除差异造成的偏差，进而进行全基因关联的荟萃分析来寻找人类长寿基因（表一）。

经过分析作者发现rs429358（APOE4）在长寿人群中出现的比例低，而rs7412（APOE2）在长寿人群中出现的比例高。并且在CEPH（CEPH百岁老人人群）和LLS（莱顿长寿研究）中也发现这种趋势。此外作者还发现位于4号染色体附近的GPR78基因在长寿人群中的比例同样较高（表二，图三）。以上表明APOE2和GPR78基因对长寿有益。

接下来作者在两个英国生物银行的父母寿命数据库中验证发现的这些长寿基因，结果显示APOE2与父母寿命成正相关，APOE4与父母寿命成负相关（表三）。

随后作者进行了跨种族的荟萃分析，主要分析了欧洲，东亚(CLHLS)以及非裔美国人(CHS)的数据。发现只有APOE以及位于IL6的突变rs2069837在东亚人群中与寿命显著相关，这项分析没有发现额外的长寿基因全基因组显著位点（表四）。

表四 跨种族全基因组关联分析结果

下一步，作者通过整合表达量性状位点(eQTL)研究结果来识别基因水平的关联。发现有14个组织特异性表达基因（ANKRD31, BLOC1S1, KANSL1, CRHR1, ARL17A, LRRC37A2,ERCC1, RELB, DMPK, CD3EAP, PVRL2, GEMIN7, BLOC1S3和APOC2）与长寿有显著性关联（表五）。

最后作者将长寿相关表型与疾病相关表型进行遗传相关分析，结果显示长寿人群患心血管疾病以及2型糖尿病的概率降低。也就是说携带APOE2基因型的人群能降低患心血管疾病与2型糖尿病的概率（表六）。

表六 长寿相关表型与其他疾病性状的遗传相关性分析。

本文作者通过GWAS（全基因组相关性分析）整合了以往报道关于长寿研究的数据，找到了APOE和GPR78两个长寿基因，并确定了长寿表型与一些疾病性状具有相关性。这有助于推动对长寿遗传和疾病性状相关性的研究。

转自：老顽童说