庄小威小组揭示细胞膜骨架新功能 | “小柯”论文秀

● 染色体程序性分裂和融合促进基因组重排和装配

英国医学研究委员会分子生物学实验室Jason W. Chin课题组提出，程序化的染色体分裂和融合使精确的大规模基因组重排和装配成为可能。相关论文2019年8月30日发表在《科学》杂志上。

该研究组展示了大肠杆菌基因组的程序性裂变成不同的合成染色体对并将这些合成染色体进行程序化融合，以产生具有特定使用价值的倒位和易位基因组。他们进一步将基因组裂变，染色体移植和染色体融合相结合，将来自不同菌株的基因组部分组装成单个基因组。

因此，他们用精确核苷酸的基因组来编写的无缺陷的新基因组的组装，这是来自不同祖细胞的基因组统一合成过程中的关键步骤。

这项工作提供了一套精确、快速、大规模（兆碱基）的基因组工程操作，用于合成多样化的合成基因组。

据悉，合成基因组的设计和合成为理解和设计生物学提供了强有力的方法。然而,它往往受到缺乏精确的基因操作方法的限制。

● 研究发现根瘤菌小RNA调控植物结瘤

● 庄小威小组揭示细胞膜骨架新功能

美国哈佛大学庄小威课题组研究发现膜相关周期骨架为神经元RTK活化提供了信号平台。2019年8月30日出版的《科学》发表了这项成果。

使用超分辨率成像，研究人员观察到G蛋白偶联受体（GPCR）、细胞粘附分子（CAMs）、受体酪氨酸激酶（RTKs）和相关信号分子被招募到周期性膜骨架（MPS）响应细胞外刺激，导致这些分子的共定位，以及由GPCR和CAM介导的RTK反式激活，产生细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号。 

MPS的破坏阻止了这些分子间的共定位和下游ERK信号的传导。反过来ERK信号导致依赖于钙蛋白酶的MPS降解，负反馈调节信号传导的强度。

这些结果揭示了MPS的重要功能，以及MPS做为GPCR和CAM介导的RTK信号传导的动态调节平台。

据悉，肌动蛋白、血影蛋白和相关分子在神经元中形成周期性膜骨架（MPS）。然而，对于MPS的功能仍然知之甚少。

● 研究发现抗疟新靶点

英国格拉斯哥大学Andrew B. Tobin研究组鉴定到蛋白激酶PfCLK3可在疟原虫的多个生长阶段以及不同种的疟原虫中作为有效的疟疾药物靶点。相关论文于2019年8月30日发表在《科学》杂志上。

研究人员鉴定了恶性疟原虫蛋白激酶PfCLK3的选择性抑制剂，研究人员将其与化学遗传学结合使用验证到PfCLK3是能够在多个寄生虫生命阶段起作用的药物靶标。

与PfCLK3在RNA剪接中的作用一致，抑制这个蛋白导致超过400个寄生虫必需基因的下调。抑制PfCLK3能够快速杀死处在肝脏和血液阶段的无性生殖恶性疟原虫并阻止配子体发育，从而防止传播，并且这还显示出对伯氏疟原虫和诺氏疟原虫的寄生虫杀灭活性。

因此，这些数据确定PfCLK3能够作为药物目标，有可能提供新的治疗方案，即预防和传播阻断疟疾。

据了解，下一代抗疟药既要能够治愈又需要传播阻断，因此这需要鉴定以前未发现的可制药分子途径。

● 滤泡辅助性T细胞新亚型获鉴定

美国耶鲁大学医学院Stephanie C. Eisenbarth和康涅狄格大学Adam Williams团队合作取得一项新进展。他们鉴定到一类滤泡辅助性T细胞（T_FH）亚群，其能够促进过敏性的免疫球蛋白E（IgE）的产生。相关论文发表在2019年8月30日出版的《科学》杂志上。

研究人员在带有针对过敏原的IgE的小鼠和人类中鉴定到一种罕见的产生IL-13的TFH细胞，但是当过敏原特异性IgE不存在或仅具有低亲和力时则没有这一类群的细胞。

这些“T_FH13”细胞具有不寻常的细胞因子谱（IL-13^hiIL-4^hiIL-5^hiIL-21^lo）并共表达转录因子BCL6和GATA3。

T_FH13细胞对于产生高亲和力的IgE以及随后的过敏原诱导的过敏反应是必需的。阻断T_FH13细胞是改善过敏反应的一个可能的治疗靶标。

研究人员表示，高亲和力IgE的交联会导致危及生命的过敏反应。然而，诱导B细胞响应过敏原产生IgE的细胞机制仍然知之甚少。

T_FH指导由B细胞产生的抗体亲和力和同种型。虽然TFH细胞来源的白细胞介素-4（IL-4）是IgE产生所必需的，但这还不足够。

● 同性性行为在一定程度上由遗传决定

澳大利亚昆士兰大学Brendan P. Zietsch课题组取得一项新突破。他们利用大规模的全基因组关联研究(GWAS)揭示了同性恋性行为的基因结构。2019年8月30日出版的《科学》发表了这项成果。

研究团队对477,522名个体进行了全基因组关联研究(GWAS)，揭示了5个与同性性行为显著相关的位点。

总的来说，所有被测试的基因变异占同性性行为变异的8 - 25%，仅在男性和女性之间部分重叠，并且不允许对个体的性行为进行有意义的预测。

将这些GWAS结果与非同性恋中同性伴侣与性伴侣总数的比例进行比较后发现，从异性到同性性行为没有单一的连续统一体。

总体而言，此项研究结果提供了对同性性行为的遗传学的见解，并强调了性行为的复杂性。

据介绍，双胞胎和家庭研究表明，同性性行为在一定程度上受遗传影响，但之前对特定基因的搜索功能不足。

● 研究发现精神分裂症干预策略

瑞士Friedrich Miescher研究所Pico Caroni团队发现小鼠精神分裂症模型中改善神经网络与认知失调的新治疗策略。2019年8月29日，《细胞》在线发表了这一最新研究成果。

研究人员证明成年LgDel ^+/-小鼠（精神分裂症的遗传模型）表现出小白蛋白（PV）神经元低招募以及相关的慢性PV神经元可塑性以及网络和认知的缺陷。

所有这些缺陷都可以通过PV神经元的化学激活或D2R拮抗剂治疗永久性地挽救，特别是针对青春期晚期敏感时间窗口期的腹侧海马（vH）或内侧-前额叶皮质中。

PV神经元改变最初局限于海马区的CA1/下托部位，在那里它们对青春期后期的治疗有反应。

因此，在青春期后期的敏感时间窗口期，通过增强vH-mPFC PV网络功能的治疗可以预防精神分裂症模型小鼠的疾病进展，这为预防精神分裂症爆发提供了治疗策略。

据介绍，尽管疾病敏感过程发生得更早，但精神分裂症在青年期被诊断出来，这表明它可能涉及易感个体中晚期大脑发育时的病理转变。

PV中间神经元改变已被发现，但它们在该疾病中的作用尚不清楚。

● 科学家鉴定到寒冷感知受体

美国密歇根大学X.Z. Shawn Xu研究组与中国华中科技大学Jianfeng Liu研究组合作发现一个由谷氨酸受体基因编码的寒冷感知受体。2019年8月29日，《细胞》在线发表了这一最新研究成果。

为了寻找寒冷感知受体的分子身份，研究人员对秀丽隐杆线虫中的寒冷感知突变体进行了无偏倚的遗传筛选，并分离出了glr-3基因的突变等位基因，其编码红藻氨酸型谷氨酸受体。

尽管已知谷氨酸受体在中枢神经系统中传递化学突触信号，但研究人员发现GLR-3在外周感觉神经元ASER中感知寒冷，从而触发寒冷躲避行为。

GLR-3通过G蛋白信号传递寒冷信号，与其谷氨酸门控通道功能无关，这表明GLR-3是一种代谢型寒冷受体。

来自斑马鱼、小鼠和人类等脊椎动物GLR-3同源物GluK2在异源系统中都可以作为寒冷受体起作用。

小鼠DRG感觉神经元表达GluK2，并且这些神经元中的GluK2敲低抑制了它们对寒冷而非凉爽温度的敏感性。

这项研究确定了一种进化上保守的寒冷受体，并揭示了一个关键的化学受体竟然意外地起到外周温度受体的作用。

● 细菌效应因子高通量筛选平台开发成功

德国基尔大学Christoph Kaleta研究小组与伦敦医学科学研究院Filipe Cabreiro研究小组合作取得一项新突破。

他们采用宿主-微生物-药物-营养筛选的方式鉴定二甲双胍治疗的细菌效应因子。2019年8月29日出版的《细胞》发表了这项成果。

科学家们着手解决了这样一个基本问题，即肠道微生物和营养物质（宿主生理学的关键调节因子）如何影响二甲双胍的作用。

结合大肠杆菌和秀丽隐杆线虫这两种易于处理的遗传模型，研究团队开发了一个高通量的四向筛选，以确定潜在的宿主-微生物-药物-营养之间的相互作用。

研究结果发现，微生物通过磷酸转移酶信号通路整合二甲双胍和饮食中的线索，该信号通路收敛于转录调节因子Crp。

进一步表征二甲双胍对Crp下游的影响，结合对二甲双胍治疗的2型糖尿病患者体内微生物群的代谢模型，预测了微生物胍基丁胺的产生，胍基丁胺是二甲双胍对宿主脂质代谢和寿命影响的调节因子。

这一高通量筛选平台为识别可利用的药物-营养-微生物组相互作用铺平了道路，并通过靶向微生物组治疗改善宿主健康和寿命。

据悉，二甲双胍是治疗II型糖尿病的一线药物，是一种很有前景的抗衰老药物。

● 研究发现结核病菌引起巨噬细胞坏死的分子机制

英国剑桥大学Lalita Ramakrishnan和Francisco J. Roca等研究人员合作发现，TNF通过线粒体-溶酶体-内质网回路诱导结核病引起的程序性巨噬细胞坏死。2019年8月29日，《细胞》在线发表了这项成果。

在感染海分枝杆菌（Mycobacterium marinum）或结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的斑马鱼中，过量的肿瘤坏死因子通过线粒体活性氧（ROS）的产生和亲环素D（线粒体通透性转换孔的组分）的参与触发了受感染的巨噬细胞的程序性坏死。

研究人员发现这种坏死途径本质上不是线粒体的，而是由细胞器内回路启动并在线粒体中达到顶峰。线粒体ROS诱导溶酶体神经酰胺的产生，最终激活胞浆蛋白BAX。

BAX通过ryanodine受体促进钙从内质网流入线粒体，并且所产生的线粒体钙超载引发亲环素-D介导的坏死。研究人员认为ryanodine受体和质膜L型钙通道是可制药的靶标，从而在分枝杆菌感染的斑马鱼和人巨噬细胞中拦截线粒体钙超载和坏死。

据介绍，受感染巨噬细胞的坏死通过将分枝杆菌释放到允许其生长的细胞外环境中，造成了结核病中的关键致病事件。

● 南方医科大学周伟杰/丁彦青团队揭示肝纤维化机制

南方医科大学周伟杰/丁彦青团队发现LECT2是Tie1的配体，并在肝纤维化过程中发挥关键作用。2019年8月29日国际学术期刊《细胞》在线发表了这一成果。

研究人员发现，白细胞来源的趋化因子2（LECT2）是Tie1的功能性配体，Tie1是一种了解甚少的内皮细胞（EC）特异性孤儿受体。

在与Tie1结合后，LECT2中断Tie1/Tie2异源二聚化，促进Tie2/Tie2同源二聚化，激活PPAR信号传导，并抑制EC的迁移和管形成。

体内研究表明，LECT2过表达抑制门静脉血管生成，促进血窦毛细血管化，并恶化纤维化，而这些变化在Lect2-KO小鼠中被逆转。

腺相关病毒载体血清型9（AAV9）-LECT2小发夹RNA（shRNA）的处理能够显著减弱纤维化。LECT2的上调与晚期人肝纤维化分期相关。

研究人员认为，靶向LECT2/Tie1信号传导可能是肝纤维化的潜在治疗靶标，并且血清LECT2水平可能是筛选和诊断肝纤维化的潜在生物标志物。

据了解，肝纤维化是数百万各种肝病患者中非常常见的病症，但由于分子发病机制的特征不明确，尚无有效的治疗方法。