Nature：溶酶体非对称分配预测造血干细胞子代细胞命运学术资讯

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细胞分裂时各种蛋白和细胞器可进行非对称分配，而继承不同底物的子代细胞有继续分裂或进行分化等不同细胞命运。细胞非对称分配包含一系列逐级协调调控过程：决定细胞命运的蛋白因子可通过外部信号传导或内部的调控机制进行不对称的分布，最后协同纺锤体的排布定位完成整个细胞不对称分裂。

上个世纪90年代开始，发育细胞生物学研究首先在果蝇、线虫和酵母等模式生物发育过程中报道了多种多样的细胞非对称分配过程。多种细胞命运决定因子（如NUMB），蛋白聚集体以及纺锤体、内吞小体都被发现了非对称分配，子代细胞不仅细胞命运不同还可有大小等其他差别。干细胞通常采取非对称分配的形式，其中一个子代细胞保持干细胞多能性，另一个子代细胞进行末端分化。果蝇的生殖干细胞保留旧的组蛋白H3；而另一个分化的子代细胞则只有新的组蛋白H3。与此相反，人类干细胞分裂时，干细胞则保留较少的旧线粒体。造血干细胞非对称分配对维持干细胞正常功能有重要作用，而对其的研究不够深入，缺乏实时追踪和分析。

2019年9月5日，Nature发表瑞士苏黎世联邦理工大学Timm Schroeder教授发表了多系统分析造血干细胞（HSC）不对称分配的成果：Asymmetric lysosome inheritance predicts activation of haematopoietic stem cells。通过系统地追踪多个可非对称分配的细胞因子在HSC分裂时的行为和信号强度，他们完善展示了HSC非对称分配过程，特别是揭示了溶酶体、自噬小体及相关自噬溶酶体在其中的分配过程，并和细胞命运相关联。

在研究中，作者首先定量分析荧光强度并确认了CD63-Venus和mCherry-NUMB在HSC中非对称分配现象。随后在该系统中也揭示了其他细胞因子SCA1，CD48，CD71等非对称分配现象。在多色追踪条件下，他们发现在mCherry-NUMB和上述细胞因子蛋白的分配相关联。表征低分化状态的SCA1和NUMB一起分配到保持干细胞性的子代细胞中；而表征分化状态的CD48和CD71、高线粒体呼吸活性TMRM染色、高ROS水平以及GFP-MYC都出现在另一个将进行分化的子代细胞中。

CD63定位于溶酶体，而NUMB也有溶酶体的定位。下一步，作者分析了溶酶体在HSC分裂过程中的行为，发现溶酶体也可进行非对称分配。LAMP1-GFP和LysoBrite标记的溶酶体都可呈现该行为。深入实验分析发现自噬小体、线粒体自噬体、溶酶体和mCherry-NUMB进行协同的分配。长时间追踪细胞动态可发现溶酶体的非对称分配和细胞命运决定完整契合。

Schroeder实验室一直致力于多系统地追踪细胞动态过程。造血干细胞的非对称分配虽然以前有研究解析过，但是该项研究是首次对HSC活细胞进行的长时间多世代、多蛋白因子和细胞器观测；本项研究也首次发现了溶酶体的非对称分配过程。细胞非对称分配是一个被长期研究有众多发现的生物学过程，利用新技术手段对这一细胞生物学过程的探索仍然给我们提供了许多新的认识！

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https://doi.org/10.1038/s41586-019-1531-6

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