抗菌谱最广的非典型β-内酰胺类抗生素—碳青霉烯类抗生素家族概览
以下文章来源于凯莱英Asymchem ，作者凯莱英
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导读
碳青霉烯类抗生素自20世纪80年代问世以来，以抗菌谱广和抗菌活性强而著称。谈到它的出身，却不得不从抗生素界“老字号”——青霉素类（penicillins）说起。
凭借良好的功效、安全性和耐受性，青霉素类抗生素一直被广泛用于治疗细菌感染。不过这也导致了细菌耐药性的产生，从而威胁到了青霉素类抗生素的临床应用。细菌耐药主要通过β-内酰胺酶，因此，研究人员开始寻找β-内酰胺酶抑制剂。1976年，第一种由革兰氏阳性菌产生的β-内酰胺酶抑制剂橄榄酸（olivanic acid）被发现，但因稳定性和穿透细菌细胞的能力较差而被放弃。随后这一工作再次启动，并得到了克拉维酸（clavulanic acid）和硫霉素（thienamycin）。
硫霉素是第一个合成的碳青霉烯类抗生素，但由于结构中氮杂环丁酮和半胱胺的分子间相互作用影响了其化学稳定性，因而未能被开发用于临床。通过对亚胺进行甲基化可以增加其稳定性并保持抗假单胞菌活性，于是第一款上市的碳青霉烯类抗生素——亚胺培南诞生了。后来有多种相关药物相继问世，它们在化学稳定性方面比亚胺培南更胜一筹，且与亚胺培南一样，能对碳青霉烯酶以外的大多数β-内酰胺酶保持稳定。
碳青霉烯类抗生素的核心结构与青霉素类和头孢菌素类（cephalosporins）相似，由β-内酰胺环和不饱和5元环稠合而成（图1）。与青霉素类不同的是碳青霉烯类抗生素C2-C3位置的双键，以及C1位是碳原子而非青霉素类青霉烷环上的硫原子，这一变化对其效力、抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性至关重要。碳青霉烯类抗生素在β-内酰胺环上具有反式-1-羟乙基取代基，该侧链在抗内酰胺酶水解中发挥作用，其立体构型对抗菌活性也很重要。大多数碳青霉烯类抗生素都有1-β-甲基，它可以保护β-内酰胺环上的羰基，防止其被肾脱氢肽酶（DHP-I）水解。
亚胺培南（Imipenem）
亚胺培南具有碳青霉烯类的骨架结构，但缺少1-β-甲基（图2），因而易被DHP-I水解而失活，必须与DHP-I抑制剂西司他丁联合用药。由于亚胺培南对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、非发酵菌和厌氧菌具有抗菌性，被广泛用于由这类细菌引起的感染。
图2. 亚胺培南结构
帕尼培南（Panipenem）
帕尼培南是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有抗菌作用。它的结构中含有3-乙酰亚氨基吡咯烷基取代，在C1位置没有引入甲基（图3），所以在DHP-I水解方面，帕尼培南稳定性优于亚胺培南，但仍然易受DHP-I的水解。因此，必须将等比例的DHP-I抑制剂倍他米隆和帕尼培南共同给药。
图3. 帕尼培南结构
美罗培南（Meropenem）
美罗培南是第一款可单独使用的碳青霉烯类抗生素，其对中枢神经系统和肾脏毒性大大降低，同时C2侧链也使其保持了抗假单胞菌活性（图4）。通过在1-位上引入甲基，美罗培南对DHP-I的稳定性得以增强且抗流感嗜血杆菌活性得到改善。在抗菌活性方面，美罗培南针对肠道细菌的效力通常是亚胺培南的2至4倍，抗铜绿假单胞菌的效力相似，但对革兰氏阳性菌的抗菌活性可能比亚胺培南低2至8倍。另外，美罗培南比亚胺培南对缺乏外膜孔蛋白（OprD）的铜绿假单胞菌分离株有更高的灭菌活性。
图4. 美罗培南结构
比阿培南（Biapenem）
在比阿培南的C1位置，β-甲基取代降低了被DHP-I水解的可能性（图5）。引入双环噻唑鎓后，比阿培南的稳定性得到改善。而位于C6位置的羟乙基是其能够抵抗β-内酰胺酶的原因。比阿培南具有与美罗培南和多尼培南类似的抗菌谱。而且与亚胺培南或美罗培南相比，比阿培南对金属β-内酰胺酶（MβLs）具有更好的水解稳定性。
图5. 比阿培南结构
厄他培南（Ertapenem）
厄他培南对各种β-内酰胺酶（包括青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱β-内酰胺酶）的水解保持稳定。虽然厄他培南保留了其他碳青霉烯类抗生素的许多结构特征，但它与其他成员不同的是存在苯甲酸取代基，这一结构可增加亲脂性并改变分子电荷（图6）。另外，羟基侧链的反式结构提供了对β-内酰胺酶的高度稳定性。厄他培南因高蛋白结合率而在人体中有较长的消除半衰期，这样只需每日一次给药。虽然针对肠杆菌科细菌，其抗菌谱类似于其他碳青霉烯类抗生素，但厄他培南与美罗培南和多尼培南的区别是对铜绿假单胞菌没有活性。
图6. 厄他培南结构
多尼培南（Doripenem）
多尼培南是一种新型碳青霉烯类抗生素，比亚胺培南或美罗培南具有更高的化学稳定性（图7）。对革兰氏阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相似，对革兰氏阴性菌与美罗培南相似。与亚胺培南相比，它具有良好的耐受性，并且降低了引起患者癫痫发作的可能性。另外，多尼培南显示出比亚胺培南或美罗培南更高的血药浓度和更长的半衰期。
图7. 多尼培南结构
替比培南（Tebipenem）
替比培南是一种口服碳青霉烯类抗生素。作为替代药物，主要用于对常用抗生素会产生耐药的细菌。替比培南以酯类形式使用，即替比培南匹酯（图8）。它能迅速被肠细胞吸收，具有较高的生物利用度和良好的药代动力学性质。不过，替比培南缺乏明显的抗假单胞菌活性。
图8. 替比培南结构
碳青霉烯类作为抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，再加上对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，其在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等治疗中占据重要地位。但在实际生产和使用中，仍存在不少问题亟待改进与解决。
在生产端，碳青霉烯类抗生素合成的传统工艺多采用贵重金属催化剂、高毒性金属或高污染金属进行氧化，收率较低且催化剂成本较高，且环境污染严重，因此需要新的化学合成技术为产业带来变革。为此，凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ）将连续性臭氧化技术、连续低温反应技术、连续金属催化技术和连续催化氢化技术应用在碳青霉烯类抗生素原料药及其中间体的规模化生产中，成功解决了传统工艺路线长、三废生成量大和成本高等缺点。
在应用端，由于多重耐药菌感染患者、免疫缺陷/免疫抑制治疗患者日益增多且部分临床应用不合理等原因，造成我国自2011年颁布“限抗令”以来，虽然住院患者抗菌药物使用率和抗菌药物使用强度呈下降趋势，但碳青霉烯类抗生素使用强度反而逆势上涨。2018年9月，国家卫生健康委员会发布《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》，指出应严格掌握药物临床应用适应证，并规范碳青霉烯类抗生素在儿童患者和特殊人群中的应用。
展望未来，一方面我们应加快新型抗生素的开发，利用新技术解决研发和生产中的瓶颈；另一方面在临床应用时需根据药物作用特点，严格管控碳青霉烯类抗生素的使用量，以避免或减少细菌耐药性，从而造福临床患者。
参考来源：
1、Mohammed I. El-Gamal etal.,(2017) Recent updates of carbapenem antibiotics. doi:10.1016/j.ejmech.2017.03.022
2、Karen Bush and PatriciaA. Bradford,(2016) β-Lactams and β-Lactamase InhibitorsAn Overview. doi: 10.1101/cshperspect.a025247
3、Krisztina M. Papp-Wallaceet al.,(2011) Carbapenems past, present, and future. doi: 10.1128/AAC.00296-11
4、Mohammed I. El-Gamal andChang-Hyun Oh，(2010) Current Status of CarbapenemAntibiotics. PMID: 20615191
5、碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识 国家卫生健康委员会
来源 | 凯莱英Asymchem 编辑 | 化学加
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