【科学普及】亨廷顿病——危险的神经退行之“舞”
作者简介：
鲁伯埙 复旦大学生命科学学院教授、指导老师
王紫英 复旦大学生命科学学院博士研究生
王慧兰 复旦大学生命科学学院硕士研究生
李 晨 复旦大学生命科学学院本科生
什么是亨廷顿病？
在很长一段时间里，人类对亨廷顿病知之甚少。早在中世纪人们就已经注意到舞蹈病患者会常不自觉地出现肌肉抽搐等症状，但他们往往将病因归咎于“魔鬼附身”。直到1872年，美国医生乔治·亨廷顿首次对这种疾病进行了较为系统的描述，后来这种病便以他的姓氏命名为亨廷顿病。
（图1. 亨廷顿医生和他对亨廷顿病的报道。）
图片来源：https://en.wikipedia.org/wiki/George_Huntington
许多人曾不幸患上亨廷顿病，上世纪知名的歌手、美国民谣鼻祖——伍迪·格斯里（Woody Guthrie）就是其中之一。起初人们看伍迪的动作都以为他只是“喝多了”，这是因为亨廷顿病的一个症状跟酗酒后的表现非常相似，即像跳舞一样、身体失去控制地手舞足蹈。实际上，并非所有的亨廷顿病患者都会出现跳舞的症状，而出现跳舞症状的人也并不一定就是患上了亨廷顿病。
(图2. 伍迪.格斯里的八卦事件)
亨廷顿病症状背后的真正原因，是由于大脑中一个叫做纹状体的脑区发生了神经退行。神经退行，即大脑中神经细胞和（或）髓鞘随时间恶化的进行性和病理性的死亡萎缩，并可能进一步导致神经系统功能障碍。亨廷顿病中主要退行的是纹状体的中间多棘神经元，除纹状体脑区之外，大脑皮层也有退行现象。
（图3. 亨廷顿病症状示意图）
首先是手舞足蹈，身体失去控制。
其次是认知出现障碍，这类似于我们常说的痴呆。下图中的stroop assay测试（图4）可用于初步检测——面对实际颜色与文字并不相符的一组图片，亨廷顿病患者念出图片上文字的速度和准确率均显著低于正常人群。但要注意，其他出现认知障碍的人群（如患有老年性痴呆等）也会出现类似的结果。
最后是精神方面的异常。患者常常表现为抑郁、易怒、情感淡漠等，且情绪容易出现较为剧烈的波动甚至反转。
（图4. Stroop测试的图片，要求念出图中文字的颜色，而非意思）
在发病早期，患者的运动能力、认知能力和精神状态会受到显著影响，而后期主要是呼吸及进食过程出现问题从而导致患者死亡。从发病到死亡，中国流行病学估计的时程为10年，美国估计为15-20年。
男性和女性均有可能患上亨廷顿病。大部分亨廷顿病患者的发病高峰期在35岁到50岁之间，但是也有少数（约6%）亨廷顿病患者16岁之前就会发病，目前所诊断最小的患者仅为2岁。据估计，美国和中国都有3万已经发病的病人。
亨廷顿病是一种家族遗传疾病，更具体地说是一种常染色体单基因显性遗传病。如果父母没有患病，子女几乎是不可能得病的。
如今，我们已经清楚地知道，亨廷顿病是由4号染色体上的基因HTT的DNA序列变异导致。
1968年，美国洛杉矶的一位精神分析学家Milton Wexler因家人患上亨廷顿病而建立了遗传疾病基金会（Hereditary Disease Foundation），招募100位科学家参与亨廷顿病合作研究项目，其研究对象是具有很高的亨廷顿病发病率的委内瑞拉的两个村庄（Barranquitas，Lagunetas）的居民，选取样本超过18000个人。1983年，科学家大致定位了致病基因，明确其在人类4号染色体短臂上的一个大片段内。
1993年，研究团队进一步精准地定位了致病基因的位置——编码亨廷顿致病蛋白的基因是一个位于4号染色体短臂上的基因IT15（现在被称为HTT），这是人类第一次通过遗传谱系方法精确定位的致病基因。如前文所述，亨廷顿病是常染色体单基因显性遗传病，按照基础遗传学规律，不患病的父母不会生出患病的子女，但是由于亨廷顿病致病基因的复杂性和不稳定性，已有研究表明，少部分非亨廷顿病患者的父母也有一定概率生出患亨廷顿病的子女。
科学家通过在细胞及动物疾病模型（包括线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠）中的研究发现，亨廷顿病发生的主要原因是突变型HTT蛋白（mHTT）具有的神经毒性（如图5），其病理进展也依赖于突变蛋白的持续表达。终止突变蛋白的表达，则有望阻止甚至逆转疾病的发展。
（图5. 亨廷顿病症状致病的根源：变异HTT蛋白（mHTT））
亨廷顿病的致病基因虽已明确，但和其它神经退行性疾病类似，尚缺乏根本性的治疗方法。
目前仅有少数抑制症状的药物已在临床上使用。其中最主要的是丁苯那嗪(tetrabenazine)，它对亨廷顿病引起的舞蹈样不自主动作有暂时的抑制效果。其氘代药物 (deutetrabenazine，商品名Austedo)具有更好的药代药动性质；一些抗抑郁药物如米氮平等在临床上也被用于改善亨廷顿病引起的抑郁症状；针对亨廷顿病的认知损伤治疗药物有利斯的明、多奈哌齐等。
上述针对亨廷顿病症状的药物是改善亨廷顿病患者生活质量的重要举措。但此类疗法并不能减缓疾病进程，且使用一段时间后症状也会复发。
此外，国外有对部分亨廷顿病患者进行脑深部电刺激（简称DBS）以抑制亨廷顿病症状的病例报道，国内也有少数患者采用DBS手术以缓解运动障碍，但这种疗法的例数少，其有效性和安全性也有待进一步研究。
根据亨廷顿病的发病机制，最有前景的治本疗法是通过各种途径减少mHTT蛋白的含量，以减少细胞毒性，预防或终止神经元死亡。目前针对mHTT水平的各种治疗手段尚未被正式批准。处于研发阶段的策略主要分为三类：靶向 HTT DNA、靶向HTT mRNA及靶向HTT蛋白（如图6）。
（图6. 针对亨廷顿病不同阶段的治疗/缓解方法）
我们近期发现了可以在纳摩尔浓度范围内特异性降低mHTT水平并透过血脑屏障的药物，并期待能够早日发现临床上可口服的降低mHTT水平并治疗疾病的药物，为亨廷顿病患者带来新的希望。
注：图片参考网页为https://www.osmosis.org/