【人物与科研】淮阴师范学院胡华友教授课题组：铜/TEMPO体系催化的氧气氧化脱氢芳构化反应合成吡咯衍生物

吡咯是一类重要的化合物，具有多种生物活性，例如抗分枝杆菌、抗肿瘤、抗真菌、抗炎、抗结核和抗HIV活性。许多合成药物、材料以及染料中都含有吡咯单元。近日，淮阴师范学院胡华友教授课题组首次实现了吡咯啉的过渡金属催化有氧氧化脱氢芳构化反应，从而为多取代吡咯的合成提供了一种高效、绿色的新方法（Green Chem., 2019, 21, 4609）。

图1 铜催化氧气氧化脱氢芳构化合成吡咯衍生物

（来源：Green Chem.）

左起：硕士生冯雪，胡华友教授，硕士生罗政（本文第一作者，2013年考入绍兴文理学院，并于2017年获得工学学士学位。同年考入西南科技大学攻读硕士学位，2018年开始在淮阴师范学院联合培养并加入胡华友教授课题组，主要从事铜催化的新反应研究）

课题组成立于2009年，课题组过往成果主要集中于含氮杂环化合物的合成方法开发，主要是多组分反应、碳氢活化反应、脱氢芳构化反应等。近期在含氮杂环合成方法领域发表多篇论文：J. Org. Chem., 2015, 80, 2842; Org. Lett., 2015, 17, 1114; J. Org. Chem., 2017, 82, 4194。

胡华友教授，2000年本科毕业于南京大学，2005年博士毕业于南京大学。曾在美国阿拉巴马大学伯明翰分校、伊利诺伊大学香槟分校从事博士后研究，以及在美国威斯康辛大学麦迪逊分校访问交流。已在J. Am. Chem. Soc., Nature Chem. Bio., Org. Lett., Green Chem.等杂志发表SCI论文60余篇，已被引用1000余次。

铜/TEMPO体系催化的氧气氧化脱氢芳构化反应合成吡咯衍生物

在过去的几十年中，氧化脱氢芳构化反应在合成各类芳香化合物方面取得了很大的进展。相比于等当量氧化剂实现的氧化脱氢芳构化反应，过渡金属催化的有氧氧化脱氢芳构化反应由于其较高的原子经济性、低消耗、低污染等特点而受到广泛的关注。然而到目前为止，过渡金属催化的有氧氧化脱氢芳构化反应主要集中于一些部分饱和的化合物，从全饱和环烷烃或杂环化合物出发的催化氧化脱氢芳构化反应却没有报道。

吡咯骨架广泛存在于天然产物以及药物结构中，因此吡咯化合物的合成一直受到有机化学家的广泛关注。通过氧化脱氢芳构化反应合成吡咯一般需要使用过量的氧化剂，或者通过光催化氧化实现。课题组将Cu(I)/TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基）/O₂催化体系应用于吡咯啉的脱氢芳构化反应中，首次实现了全饱和杂环化合物的过渡金属催化的氧气氧化脱氢芳构化反应，并合成了一系列多取代的吡咯化合物（图2）。该方法展现出了较好的官能团兼容性并能扩大至克级规模，通过与1,3-偶极环加成反应的串联也成功地实现了吡咯的一锅法合成。使用绿色的溶剂和氧气作为氧化剂使得该反应更加的环境友好。该工作发表在Green Chem.上（Green Chem., 2019, 21, 4609)，淮阴师范学院与西南科技大学联合培养研究生罗政为本文的第一作者。

图2 之前报道的氧化脱氢芳构化反应与本文的比较

（来源：Green Chem.）

作者选用四氢吡咯1a作为模板底物，筛选了几种常见的过渡金属以及TEMPO衍生物和溶剂，发现当使用CuCl和TEMPO作为催化剂时，反应能达到最高40%的收率（表1）。作者在此基础上对催化剂用量和溶液浓度进一步优化，最终将产物2a的收率提高到81%（分离产率为76%）。最终，作者筛选出最优反应条件：10 mol%的CuCl、30 mol%的TEMPO作为催化剂，绿色的碳酸二甲酯作溶剂，1a在80 ℃氧气氛围下反应19h。

表1 反应条件优化

（来源：Green Chem.）

得到最优反应条件后，作者考察了底物适用性。从图3结果可以看出，该反应具有很好的底物普适性。针对在5位有不同取代基的四氢吡咯，该脱氢芳构化反应都能很顺利地进行，并以较好到很好的收率得到相应的吡咯衍生物。甚至烯烃都能兼容这类反应条件（2p）。

图3 底物拓展一

（来源：Green Chem.）

在四氢吡咯的其他位置上有不同取代基团时，反应也可以顺利进行（图4）。但当四氢吡咯的2位没有酯基时，反应收率下降较多（2z）。当四氢吡咯的氮上有烷基取代时，反应仍然可以进行，但效率较低（4a）。当四氢吡咯的氮上有吸电子基团取代时，反应完全不发生（4b）。

图4 底物拓展二

（来源：Green Chem.）

为了验证该方法的实用性，作者进行了相应的克级规模制备实验和一锅法合成（图5）。实验结果表明，该反应能够在同样条件下实现克级规模制备，且能以74%的收率得到目标产物2a。与之前报道的[3+2]反应串联，可以一锅法制备产物2b。

图5 克级实验和一锅法反应

（来源：Green Chem.）

最后，作者进行了一些控制实验来验证反应的机理（图6）。在氩气保护下，四氢吡咯分别和5当量的醋酸铜、5当量的TEMPO和2.5当量的TEMPO氧化物（TEMPO⁺BF₄^-）反应。结果显示在同等条件下，醋酸铜的效果最差，TEMPO氧化物的效果最好（2a的产率达到95%）。

图6 控制实验

（来源：Green Chem.）

根据控制实验的结果，结合文献报道的结果，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，TEMPO可以在酸性条件下歧化为TEMPO氧化物和TEMPOH。随后，四氢吡咯1a在TEMPO氧化物的作用下脱去一分子氢生成中间体7。中间体7可以在二价铜、TEMPO氧化物或者氧分子的作用下生成最终的吡咯衍生物。铜催化剂则可以将TEMPOH氧化，从而再生TEMPO。一价铜可以在氧气的作用下重新回到二价铜，从而完成整个催化循环。

图7 可能的反应机理

（来源：Green Chem.）

总结：该方法基于铜和TEMPO的协同催化，实现了四氢吡咯的氧气氧化脱氢芳构化反应，可以一步高效、绿色地合成多取代的吡咯衍生物。该反应条件温和、操作简单，采用绿色无毒害的氧气为氧化剂，且可在绿色溶剂中反应，为吡咯类化合物的合成提供了一种环境友好的策略。

该研究得到了江苏省自然科学基金委（BK20161307），江苏省“333”高层次人才工程和江苏省低维材料化学重点实验室（No. JSKC18014）的资助。

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