在过去的一个世纪里，全球肥胖和超重的流行率急剧上升，这造成了全球范围内日益严重的健康问题。内脏脂肪主要存在于腹腔内，并在人体器官和肠道周围积聚 。与储存在身体其他部位的脂肪相比，内脏脂肪组织(VAT)已被认为是心血管、代谢性疾病以及全因、心血管特异性和癌症特异性死亡率的危险因素。内脏脂肪组织(VAT)含量可以通过磁共振成像、计算机断层扫描或双能X射线吸收测定(DXA)而准确估计。然而，这些技术非常昂贵且耗时，并且需要大量的基础设施投资以及专业的医务人员，因此内脏脂肪组织在很大程度上还没有被探索。2019年9月9日，来自瑞典乌普萨拉大学的Åsa Johansson及Torgny Karlsson等人在国际顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表了题为：Contribution of genetics to visceral adiposity and its relation to cardiovascular and metabolic disease 的研究论文。该研究使用了英国生物银行包括325153人的队列为内脏脂肪组织含量开发了性别分层的非线性预测模型，该模型可以从其他参数估计个体的深腹部脂肪量，并且该方法可以用于大多数诊所。研究者在预测了内脏脂肪组织含量后进行了全基因组关联分析，并鉴定到102个新的与内脏肥胖相关的位点。另外，研究人员发现内脏脂肪组织含量与高血压、心脏病发作/心绞痛、2型糖尿病和高脂血症的风险增加相关。有趣的是，在2型糖尿病的因果效应中发现了很大的性别差异：额外增加1千克内脏脂肪会使女性患2型糖尿病的风险增加7倍以上，而同样数量的脂肪堆积只会使男性的患病风险增加两倍以上。因此，与男性相比，深腹部脂肪对女性而言是一个更大的风险因素。![]()
通过性别分层的非线性预测模型预测了内脏脂肪组织含量并进行了全基因组关联分析，研究者发现GWA信号主要富集于在脑组织和中枢神经系统表达的基因中，其中一个新的GWA位点是HMBS，它通过线粒体呼吸活性与脂肪生成相关。HMBS的相关SNPs与VAT中HMBS的eQTL重叠，表明基因调控可能介导了这种关联。有趣的是，HMBS调控区的一个SNP(Rs1799993)与HMBS启动子活性的明显差异有关，另外与较高启动子活性相关的等位基因也与HMBS表达增加和VAT增加相关，这与HMBS表达增加可能导致脂肪生成和随后的脂肪组织膨胀，从而增加内脏脂肪贮藏量的概念一致。![]()
GWA信号的主要组织富集区以及HMBS的功能实验结果另外，研究者发现VAT与高血压、高脂血症、2型糖尿病和心脏病发作/心绞痛的风险增加密切相关。在所有四种疾病中，与男性相比，女性的这种相关性更强，其中2型糖尿病的性别之间的优势比差异最大，并且在调整了性别之间VAT分布的差异后，这种差异仍然存在。![]()
VAT与心血管和代谢性疾病的关系通过进一步的分析，研究者发现与其他主要表现为单调降低OR的疾病相比，2型糖尿病在非恒定OR中表现出明显的峰值，在低VAT时疾病风险保持在低水平。因此研究者定义了一个性别特异性的VAT过渡点，即 VATTR，超过该点，2型糖尿病的风险在饱和之前迅速增加。研究者估计女性的VATTR为1.31 kg，男性为2.06 kg，这个过渡点可以在临床中使用，以确定有发展为2型糖尿病风险的个体。与具有相同VAT 的男性相比，女性患2型糖尿病和高血压的绝对风险更高。额外增加1千克内脏脂肪会使女性患2型糖尿病的风险增加7倍以上，而同样数量的脂肪堆积只会使男性患病风险增加两倍以上。尽管男性的平均VAT含量和疾病患病率都较高，但在女性中观察到这种过度风险的VAT值范围很广，这表明VAT在女性中是一个更强的危险因素，而男性的总体疾病患病率较高可能是由于他们的内脏脂肪的平均储备量较大。另外，研究者表明并非所有的女性都如此，并且风险增加最快发生在开始时只有少量或中等量内脏脂肪的个体中。![]()
多项式Logistic回归和OR随VAT^的变化：高血压模型(a-c)；2型糖尿病模型(d-f)，女性：黑色和灰色；男性：红色和粉色
为什么VAT与其他脂肪储藏(如皮下脂肪组织)相比更具危害性？这一点在该研究中尚未完全阐明。研究者推测可能是内脏肥胖更具脂解作用，并且抑制胰岛素的抗脂解作用导致循环中游离脂肪酸的数量增加，也可能是VAT具有较高的巨噬细胞浸润率从而导致促炎特征，随后促进了胰岛素抵抗。因此，应进一步研究VAT和疾病风险之间的非线性关系，以便更深入地理解内脏脂肪与疾病之间的关系。综上所述，该研究进行了大规模的GWAS，并确定了影响内脏脂肪组织(VAT)含量的遗传变异。此外，该研究表明VAT与疾病风险密切相关。同时，该研究支持了内脏肥胖作为一个潜在的独立危险因素，尤其是对于女性患2型糖尿病的影响。https://www.nature.com/articles/s41591-019-0563-7
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