Accounts Chem. Res. ：肿瘤血管靶向的智能纳米治疗剂
过去的几十年见证了肿瘤血管靶向治疗领域的发展。与传统的化疗药物需要渗透到肿瘤组织中杀死肿瘤细胞相比，靶向肿瘤血管系统的药物有两大优点：直接与血管内皮细胞或血液接触，诱导耐药的可能性较低和内皮细胞的高基因稳定性。尽管各种血管生成抑制剂（AIS）和血管阻断剂（VDAS）可以阻断肿瘤的血液供应，抑制肿瘤的恶性增殖，其中一些治疗剂已经在临床上得到应用，然而，非靶向效应和高有效剂量限制了这些制剂在癌症患者中的应用。因此，肿瘤血管靶向治疗需要新的策略来提高疗效和安全性。随着纳米技术的迅速发展，智能纳米治疗技术在肿瘤血管靶向治疗方面提供了前所未有的潜力。基于肿瘤血管的特殊结构和功能特点，人们提出了多种不同的纳米治疗剂构建方法用于抗肿瘤治疗研究。
近日，华中科技大学杨祥良教授，国家纳米科学中心聂广军研究员和李素萍研究员（共同通讯作者）对以肿瘤血管为靶点的智能纳米疗法进行了综述，文章发表在Accounts Chem. Res.。该文章总结了几种不同的血管靶向治疗策略，用不同的智能纳米治疗剂调节肿瘤血管，以确保开发技术能够安全有效的治疗肿瘤。受凝血级联反应的启发，该研究组开发了纳米颗粒介导的肿瘤血管梗死策略，选择性地阻断肿瘤血供，使肿瘤饥饿坏死。通过DNA纳米机器人（Nanorobot-Th）特异性的将凝血酶输送到肿瘤血管，触发肿瘤内形成血栓，导致血管梗死，最终诱导肿瘤坏死。模拟凝血级联，一种智能聚合物纳米凝胶实现了肝脏肿瘤的永久性和周边栓塞。考虑到血小板在维持肿瘤血管完整性中的重要作用，该研究组还开发了一种混合型纳米颗粒（PLP-D-R）选择性的删除肿瘤血管内血小板（TAP）以提高血管通透性，增强瘤内药物累积。此外，由于对血管正常化的分子和细胞基础有了更深入的了解，该研究组开发了几种肿瘤酸性反应纳米治疗剂、包封治疗肽和小干扰RNA来纠正肿瘤的异常特征。划船。这使得肿瘤血管的药物传递效率更高。虽然我们仍在探索这些新型纳米制剂的作用机制，但我们希望本文总结的肿瘤血管靶向策略将为设计有效的下一代抗癌纳米药物载体和促进智能纳米疗法的临床转化提供支撑平台。
图1 用装载凝血酶的DNA纳米粒（纳米机器人-Th）选择性阻断肿瘤血管
图2 纳米机器人-Th的设计与表征
（a）装载凝血酶的DNA折纸纳米机器人结构示意图。
（b）用原子力显微镜表征关闭和打开状态下的DNA纳米机器人；比例尺为100 nm。
图3 Ivalon, Lipiodo和PIBI-6150的栓塞机制
图4 PIBI-2240纳米凝胶改善TAE治疗后肿瘤缺氧
图5 GNP@PNA用于血管栓塞和x线血管造影的示意图
图6 NP-NGBR-SIRNA的制备及作用机理示意图
图7纳米治疗剂（PLP-D-R）靶向清除肿瘤血管内血小板，增强化疗药物瘤内累积
（A）PLP-D-R的设计思路。
（B）提出PLP-D-R在体内肿瘤血管中的作用机制。
（C）用生理盐水、PLP、DOX、R300、PLP-D、PL-D-R或PLP-D-R治疗MCF7小鼠肿瘤模型后的肿瘤体积
（D）显示有转移的代表性肺的图像。
本文总结的上述智能纳米治疗剂，它们是通过操纵肿瘤血管特性达到有效肿瘤治疗的不同策略的范例。尽管这些智能纳米制剂具有安全、高效的体内治疗效果，但它们亦具有各自的局限性。对于利用PH作为触发因子的纳米治疗剂（TTF-PHLIP、NP-NGBR-SIRNA、DEAPC16Y-NPS），它们有一个共同的特异性问题，例如，除了肿瘤部位外，炎症组织的PH微环境也呈现微酸性，这在一定程度上会导致低PH响应性纳米治疗药物的非特异性累积。使用PIB纳米凝胶作为栓塞剂，经验丰富的手术操作人员是TAE或TACE成功治疗的关键，。此外，实现大规模生产纳米治疗药物对于大型动物模型的临床前试验也是必不可少的，更不用说临床试验所需的数量了。这些关键的挑战仍然需要在纳米药物能够成功进入临床应用前解决。
许多新的纳米基础疗法设想，将进一步丰富本文总结的以上策略。譬如，利用TF或凝血酶负载PIB纳米凝胶，将实现物理栓塞和生物凝固的联合应用，达到协同阻塞肿瘤血管的科学目的。在海藻酸钙微球内包裹放射性镥纳米颗粒和不透射线钽纳米颗粒，可以制备获得纳米-微米结构，用于TAE和放射联合治疗。独特的生物分子或细胞成份，如E-选择素、CD105、纤维蛋白、肿瘤相关周细胞和内皮细胞，可以被纳米治疗药物特异性靶向，进一步增加肿瘤血管通透性。由于免疫效应细胞的瘤内渗透受到功能失调的肿瘤血管的严重阻碍，利用智能纳米试剂提高免疫细胞的肿瘤血管通透性将是一种很有前景的免疫疗法。
文献链接：
Smart Nanotherapeutic Targeting of Tumor Vasculature, 2019, Accounts Chem. Res., DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00283.
相关工作汇总：
经导管动脉栓塞（TAE）是一种在医学影像设备的引导下，通过导管选择性地将栓塞剂注入靶动脉，以阻断靶动脉进行肿瘤治疗的技术。TAE被认为是一种革命性的肿瘤治疗方法，其疗效迅速，并发症发生率低，且易于与其它治疗方法结合。例如，TAE与化疗药物的结合，也被称为经导管动脉化疗栓塞（TACE），是不可切除肝细胞癌（HCC）一线姑息疗法的金标准治疗方案。但是，目前TAE和TACE临床疗效严重受限于血管栓塞剂。临床上广泛使用的固体栓塞剂（包括明胶海绵、聚乙烯醇微颗粒、海藻酸钙微球）和液体栓塞剂（包括无水酒精和碘油）都有明显的缺点：固体栓塞剂具备较好的栓塞性，可以栓塞肿瘤大血管但很难同时实现末梢血管栓塞；液体栓塞剂具备较好的流动性，可以栓塞肿瘤末梢血管但面临栓塞强度较低的问题。这些栓塞剂无法同时兼顾栓塞性和流动性，栓塞不足常引起肿瘤血管再通和肿瘤内血液循环，最终导致肿瘤的复发和转移。受血液凝固级联反应的启发，杨祥良教授和赵彦兵教授课题组与华中科技大学附属协和医院郑传胜教授合作2011年基于聚（N-异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯）（PIB）研发了一种智能纳米凝胶。该纳米凝胶展示出独特的温度触发的溶胶-凝胶相转变过程，可实现肝癌大血管和末梢血管永久性同步栓塞。这种新型血管栓塞剂PIB纳米凝胶有效的解决了介入治疗流动性和栓塞性的矛盾。团队研制拥有自主知识产权、效果显著优于现有国内外产品的新型肝癌介入栓塞材料，近10年在Advanced Functional Materials，Theranostics，Journal of Controlled Release等高水平杂志上发表论文近20篇。更重要的是，该团队掌握核心材料的小试、中试及放大生产的工艺研究、验证及质量控制的关键技术，有望打破我国肝癌介入治疗严重依赖进口碘油的卡脖子现状。
Yanbing Zhao, Chuansheng Zheng, Qin Wang, Jianlin Fang, Guofeng Zhou, Hui Zhao, Yajiang Yang, Huibi Xu, Gansheng Feng*, Xiangliang Yang*, Advanced Functional Materials, 2011, 21(11), 2035-2042
Huabing Chen, Hongda Zhu, Jingdong Hu, Yanbing Zhao, Qin Wang, Jiangling Wan, Yajiang Yang, Huibi Xu, Xiangliang Yang*, ACS Nano, 2011, 5(4), 2671-2680
Lingyu Jiang, Qing Zhou, Ketao Mu, Hui Xie, Yanhong Zhu, Wenzhen Zhu, Yanbing Zhao*, Huibi Xu, Xiangliang Yang*, Biomaterials, 2013, 34(30), 7418-7428
Kun Qian, Yingying Ma, Jiangshan Wan, Shinan Geng, Han Li, Qianwen Fu, Xiaole Peng, Xuefeng Kan, Guofeng Zhou, Wei Liu, Bin Xiong, Yanbing Zhao*, Chuansheng Zheng*, Xiangliang Yang*, Huibi Xu, Journal of Controlled Release, 2015, 212, 41-49
Hao Yang, Qin Wang, Zifu Li, Fuying Li, Di Wu, Man Fan, Anbi Zheng, Bo Huang, Lu Gan*, Yuliang Zhao*, Xiangliang Yang*, Nano Letters, 2018,18(12),7909-7918
Jian Zeng, Ling Li, Hongsen Zhang, Jianye Li, Lingli Liu, Guofeng Zhou, Qing Du*, Chuansheng Zheng*, Xiangliang Yang*, Theranostics, 2018, 8(17), 4591-4600
Ling Li, Yiming Liu, Han Li, Xiaopeng Guo, Xiaojun He, Shinan Geng, Hao Zhao, Xiaole Peng, Dingwen Shi, Bin Xiong, Guofeng Zhou, Yanbing Zhao*, Chuansheng Zheng*, Xiangliang Yang*, Theranostics, 2018, 8(22), 6291-6306
为促进侵袭与转移，肿瘤发展出一种独特的血管新生模式，通过在已有的毛细血管上萌芽形成新的血管。这些新生血管迂曲、渗漏，结构完整性差，内皮细胞间隙大，平滑肌细胞缺失，周细胞和基底膜覆盖不全。与正常的血管系统不同，肿瘤血管中的血流并不总是沿着固定的、单向的轨迹流动；并非所有的血管都灌注良好，血流可能在短时间内通过同一根血管走不同的路径，甚至在相反的方向流动。肿瘤血管结构和功能性异常导致蛇形血流和灌注不良，形成一种独特的微环境（肿瘤微环境；TME），表现为乏氧、高凝和免疫抑制。杨祥良教授和李子福教授课题组巧妙的利用临床常用的高压氧治疗降低肿瘤血管中血液黏度、提高血流灌注、改善肿瘤微环境、显著增强纳米药物抗肿瘤疗效，相关研究工作发表在Advanced Science。
Xian Wu, Yanhong Zhu, Wei Huang, Jingqiu Li, Bixiang Zhang, Zifu Li*, Xiangliang Yang*, Advanced Science, 2018, 5(8), 1700859
相关工作汇总：
肿瘤血管系统既是肿瘤组织获取营养物质和氧气的主要场所，也是肿瘤排走代谢产物、肿瘤细胞逃逸、转移的通道，因而肿瘤血管成为肿瘤靶向治疗的良好靶点。肿瘤血管靶向治疗主要包括两种策略：抗新生血管生成的治疗和阻断肿瘤血供的治疗。阻断肿瘤血供治疗法是通过栓塞已经存在的血管，使肿瘤细胞因缺乏营养和氧气饥饿而死。该治疗方法针对的靶点是血液成分，因而不易产生耐药性，适用范围广泛。对临床大多数癌症患者而言，药物所针对的都是已经血管化的肿瘤。因此，阻断肿瘤血供疗法呈现出较好的临床应用前景。凝血酶（thrombin）又称凝血因子IIa，是机体凝血系统的一种关键酶。它一方面可直接作用于血液中的纤维蛋白原，使之转变为纤维蛋白，形成纤维蛋白凝胶，另一方面则通过受体介导途径诱导血小板活化，活化的血小板发生聚集，在纤维蛋白凝胶网的作用下形成血小板血栓，之后血液中其他有形成分的加入导致稳定血栓的形成。因此，作为一种有效的促凝剂，凝血酶在不需要其它众多凝血因子参与的情况下，快速而高效的诱导血栓的形成。那么，如果将凝血酶作为促凝药物靶向递送到肿瘤血管中，无疑可有效阻断肿瘤血供，达到治疗肿瘤的目的。然而，凝血酶自身的高促凝活性使其不适于静脉注射，再者，凝血酶在血液中的半衰期较短。因此，如何实现凝血酶的静脉注射以及对肿瘤组织的靶向输送是将其应用于肿瘤治疗的关键技术挑战。本研究团队利用纳米技术，通过设计和调节纳米特性，制备多功能、生物相容性好的纳米药物载体，将凝血酶靶向递送到肿瘤血管，有效诱导肿瘤组织内形成血栓，阻断血供，抑制肿瘤恶性增殖。
血小板在维持肿瘤血管完整性以及促进肿瘤细胞转移过程中起着至关重要的作用，循环中血小板的清除不但可以诱发肿瘤血管破裂，同时也可以有效抑制肿瘤细胞的转移。然而目前为止，尚不能实现血小板在肿瘤组织中的特异性清除，纳米药物载体技术为药物的靶向输运开辟了新途径。因此，本研究团队借助纳米载药系统实现抗血小板抗体和化疗药物的同步靶向输运，选择性清除肿瘤组织局部的血小板，进而实现抗血小板治疗和化疗的联合增效以及对肿瘤转移的抑制，该方法不但避免了以往全身性清除血小板带来的出血性风险，改善和提高了化疗药物的选择性，而且实现了有效抑制肿瘤生长和转移的双效作用，为彻底治愈肿瘤带来新的希望。近五年，本研究组在以上研究方向已经取得具有一定国际影响力的研究成果，其中代表性成果相继发表在Nat Biotechnol, Nat Biomed Eng, Angew Chem Int Ed, Nano Letters等权威期刊。
Recommended Publications:
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2) Suping Li, Yinlong Zhang, Jing Wang, Ying Zhao, Tianjiao Ji, Xiao Zhao, Yanping Ding, Xiaozheng Zhao, Ruifang Zhao, Feng Li, Xiao Yang, Shaoli Liu, Zhaofei Liu, Jianhao Lai, Andrew K. Whittaker, Gregory J Anderson, Jingyan Wei, Guangjun Nie*, Nanoparticle-mediated local depletion of tumour-associated platelets disrupts vascular barriers and augments drug accumulation in tumours. Nature Biomedical Engineering 2017, 1: 667-679.
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8) Yinlong Zhang, Jingyan Wei, Jiaqi Xu, Wei Sun Leong, Guangna Liu, Tianjiao Ji, Zhiqiang Cheng, Jing Wang, Jiayan Lang, Ying Zhao, Linhao You, Xiao Zhao, Taotao Wei, Greg J. Anderson, Sheng Qi, Jing Kong, Guangjun Nie,* and Suping Li*. Suppression of Tumor Energy Supply by Liposomal Nanoparticle-Mediated Inhibition of Aerobic Glycolysis. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2018, 10, 2347−2353.
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