【人物与科研】兰州大学曾会应与加拿大李朝军团队：色胺与苯酚交叉环化制备螺环四氢咔啉

苯酚作为木质素降解得到的基本结构单元，研究对其进一步的衍生转化以实现高附加值化合物的制备具有重要的意义。近些年，化学家在通过C-O键的断裂以实现苯酚的多样性转化方面取得了一定的进展，然而这些工作一般都局限在单一的C-X键或C-C键的构筑，一步反应形成多个化学键来构筑较为复杂的产物（包括天然产物）鲜有报道。近日，基于课题组前期的研究工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 2859），兰州大学曾会应副教授与加拿大李朝军教授合作报道了水相中钯催化色胺衍生物与苯酚的还原环化反应，一步反应断裂苯酚的C-O键、活化吲哚的C-H键，同时形成一个C-N键、一个C-C键，有效地将苯酚转化为螺环四氢咔啉衍生物，天然产物Komavine也可通过该方法构筑。相关成果在线发表于Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02613）。

曾会应，兰州大学化学化工学院副教授。2003年毕业于湖南师范大学化学化工学院，2005年至2010年硕博连读于南开大学元素有机化学国家重点实验室。2013年至2015年获加拿大政府优秀博士后奖学金，在加拿大麦吉尔大学（McGill University）从事博士后研究，合作导师为加拿大皇家科学院院士李朝军教授。2016年作为引进人才在兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室工作。自2016年以来以通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）, ACS Catal.（2篇）, Org. Lett.（4篇）, Chem. Commun.（2篇）等国际著名刊物上发表多篇论文。目前从事的主要研究方向：1. 可再生资源木质素及其模型化合物的降解研究；2. 光能促进无金属和光敏剂的绿色合成。

李朝军，兰州大学特聘教授。加拿大皇家科学院院士、美国科学促进会院士、发展中国家科学院院士。1983年毕业于郑州大学化学系，1988年中科院化学所研究生毕业，1992年在加拿大麦吉尔大学获得博士学位。2003年起任加拿大绿色化学首席科学家，2009年起任麦吉尔大学E. B. Eddy讲座教授。现任加拿大NSERC绿色化学中心主任、国际著名期刊Green Chemistry（RSC）副主编。获得了一系列国内外重要的学术奖励，包括美国自然科学基金会杰出青年教授奖（1997）、中国海外杰出青年基金（2000）、美国总统绿色化学挑战奖（2001）、加拿大绿色化学与工程奖（2010）和加拿大华人教授优秀奖 （2011）等。2006年《科学美国人》杂志将他列为全球绿色化学领域的5位著名科学家之一，2007年加拿大化学会将其研究成果列为20世纪20项最重要的科学发现之一。发表了300余篇研究论文，被引用24000余次，H-index为79。

色胺与苯酚交叉环化制备螺环四氢咔啉

木质素虽然是自然界储量第二大丰富的有机质，却未有被人类有效地利用。该类天然聚合物主要由苯酚类化合物通过C-O-C键及C-C键连接，通过降解可得到苯酚等简单结构单元，若能对其进行有效的高附加值转化，则比直接利用石化资源更符合可持续发展要求。对此，化学家通过探索已经有了一定的研究进展（图1）：（1）苯酚直接转化成环己酮、环己醇及环己烷；（2）通过还原偶联实现苯酚向环己基化合物的转化；（3）通过与不同亲核试剂的交叉偶联实现苯酚向其他芳基化合物的转化。然而，以上研究进展只单纯涉及C-X键或C-C键的形成，限制了苯酚向更多复杂化合物的转化，例如天然产物或药物分子。

图1. 苯酚化合物的衍生转化

（来源：Organic Letters）

另外，螺环β-四氢咔啉骨架广泛存在于天然产物及药物分子当中，例如Komavine、Acetylkomavine和Tabertinggine。它们理想的合成方式就是通过苯酚来制备螺环骨架。该团队在之前发展的“二合一”水相钯催化吲哚C-2位C-H键官能团化反应的基础上，发展了水相钯催化色胺衍生物与苯酚的直接还原环化反应（图2），以构建广泛存在的螺环β-四氢咔啉骨架，实现了C-O键与C-H键的双活化，很好地抑制了两大竞争反应：1）色胺与苯酚的直接还原胺化反应；2）通过“去芳构化-再芳构化”途径的吲哚氮环己基化反应。

图2 水相钯催化色胺衍生物与苯酚的直接还原环化反应

（来源：Organic Letters）

作者首先以色胺与苯酚为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以89%的收率得到预期的还原环化产物Komavine。为了探索该方法对苯酚底物的普适性，作者对不同官能团取代的苯酚进行了考察（图3）。对于不同卤代的苯酚皆可顺利得到预期的环化产物，只不过其中的卤素会被还原脱除；对于不同烷基取代的苯酚，也可以生成螺环产物，同时产生中等的dr值，特别是当苯酚对位有大位阻叔丁基取代时，基本只检测到单一的异构体产物；当底物中含有甲氧基、Boc保护的氨基等官能团时也可在该反应体系下兼容。

图3. 苯酚底物适用范围研究

（来源：Organic Letters）

之后，作者又对不同的色胺衍生物进行了普适性研究（图4）。当色胺衍生物的苯环单元上连有给电子基团或吸电子基团时，都可顺利地反应；特别是当色胺衍生物侧链C-1位含有取代基团时，该反应效率变得格外的优异；在该反应体系下，羟基、酯基、甲氧基及酰胺官能团都能很好地兼容；此外，结构类似的吡啶胺化合物也可在该反应体系下得到预期的环化产物。

图4. 色胺底物适用范围研究

（来源：Organic Letters）

最后，结合一些控制实验及前期工作，作者给出了一个可能的反应机理（图5）：首先，钯催化还原苯酚生成环己酮B，而后B与色胺缩合成亚胺D；进而利用亚胺基团的导向作用实现对吲哚C-2位C-H键的活化，生成环状金属化合物中间体E；最后通过对C-N双键的加成得到螺环产物F。

图5. 可能的反应机理

（来源：Organic Letters）

综上，作者发展了一种水相钯催化色胺衍生物与苯酚的还原环化反应，通过对苯酚C-O键的断裂、吲哚C-H键的活化以及C-N键、C-C键的生成，成功地将苯酚及其衍生物转化成天然产物Komavine及其衍生物。该方法为木质素降解产物苯酚转化成高附加值化合物提供了一种新的途径。

该论文第一作者为博士生王泽敏。上述研究工作得到国家自然科学基金委、甘肃省科技厅及兰州大学的支持。

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