重磅，3 篇 Nature 背靠背 | 专家点评，首次揭示脑肿瘤高致死率的分子机制
患有脑肿瘤的人有一系列症状，严重程度可能不同，从头痛到认知功能下降。症状取决于肿瘤类型及其大小，位置和生长速度。因此，了解控制脑肿瘤生长速度的因素可能会促进减缓癌症进展并改善患有此类癌症的人的生活质量的疗法。
2019 年 9 月 18 日，3 篇 Nature 背靠背发表，试图去探讨这个问题：
Varun Venkataramani 等人发表题为《Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression》的研究论文；
Venkatesh 等人发表题为《Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits》的研究论文；
Qiqun Zeng 等人发表题为《Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis》的研究论文
表明在大脑中，神经元和癌细胞在细胞之间形成一种称为兴奋性突触的连接，促进肿瘤生长。
总之，这三项研究表明，脑肿瘤可以利用形成神经元之间突触的分子工具包与神经元建立突触联系。
在神经元中，突触活动能够实现细胞分化，增殖和存活所必需的去极化和钙离子流入。在癌细胞中，这些相同的过程反而支持肿瘤的增殖并导致癌症最终的致死率。
这些有趣的发现提出了靶向特定类型的谷氨酸受体，突触后信号传导过程或突触形成所需机制的方法可能提供减缓肿瘤增殖的治疗靶标的可能性。
最后，美国华盛顿大学 Andres Barria 在 Nature 发表题为《Dangerous liaisons as tumour cells form synapses with neurons》的点评文章，系统介绍了这 3 项研究成果，指出了脑肿瘤进展迅速的潜在原因：这种癌细胞与神经元形成突触连接的发现揭示了一种加速肿瘤生长速度和致死率的相互作用。
兴奋性突触是一种结构，其中两个相邻的神经元 - 称为突触前和突触后神经元 - 使用神经递质分子（通常是谷氨酸）进行交流。突触前神经元释放的谷氨酸激活突触后神经元上的谷氨酸受体，称为 AMPA/NMDA 受体。
受体激活导致细胞膜上的离子运动，从而产生去极化 - 突触后神经元内的正电荷增加，导致激发。某些称为神经胶质的非神经元脑细胞围绕突触并通过去除释放的神经递质调节信号传递。其他类型的神经胶质细胞通过调节细胞外钾离子影响神经元兴奋性。
胶质细胞可以产生一种叫做胶质瘤的脑肿瘤，这是美国脑癌死亡的主要原因。许多不同类型的神经胶质瘤中的一个共同特征是它们的生长需要其相邻神经元细胞的活性，但其原因至今尚未完全理解。
健康的胶质细胞形成互联的细胞网络。这是因为胶质细胞膜上的结构（称为间隙连接）使信号分子（例如钙离子）能够进入邻近的神经胶质细胞。胶质瘤细胞还通过在所谓的肿瘤微管中形成间隙连接而形成互连的细胞网络，这有助于肿瘤浸润和增殖。
Venkataramani 及其同事使用电子显微镜的成像方法，研究了已被移植到小鼠脑中的人脑胶质瘤形成的肿瘤微管。他们观察到微管具有兴奋性突触的特征，称为突触后致密体，其中通常存在谷氨酸受体。
在这些突触后致密体附近，作者注意到存储神经递质分子的囊泡簇，这是神经元突触前区的特征。Venkatesh 及其同事对胶质瘤细胞和神经元之间出现的突触结构进行了类似的观察。
Venkatesh 等人和 Venkataramani 等人提供证据表明编码谷氨酸受体的基因和突触后区域的结构组分在人脑胶质瘤的一部分细胞中表达，表明神经胶质瘤细胞利用神经元建立突触的相同分子机制。
为了确定肿瘤细胞和神经元之间的突触是否以与神经元之间形成的突触相似的方式起作用，两组都将人神经胶质瘤细胞移植到小鼠脑中。由神经元活动诱导的神经胶质瘤细胞的去极化导致细胞质中钙离子的短暂上升，然后钙离子通过其间隙连接，进而在胶质瘤细胞网络传播。
这些钙信号的较高频率与一些肿瘤细胞的迁移增加相关，表明肿瘤细胞中的突触形成改变了肿瘤网络中其他细胞的特性并增加了它们的侵袭性。
来自 Venkatesh 等人和 Venkataramani 等人的证据表明一些神经胶质瘤细胞具有与其微环境中存在的神经元形成功能性突触的能力。
此外，这些细胞形成电活性组织，其可以向肿瘤细胞网络中的其他神经胶质瘤细胞发信号以促进它们的迁移和生长。神经元和癌细胞之间功能性突触的存在解释了为什么谷氨酸介导的神经传递与神经胶质瘤细胞的增殖，存活和侵袭性相关。
Zeng 及其同事通过检测谷氨酸受体在许多不同种类的人类癌症中的表达，研究了谷氨酸介导的信号在肿瘤中的作用。与他们研究的其他类型的肿瘤相比，乳腺癌细胞是一种经常迁移到大脑的肿瘤细胞，具有更高的 NMDA 受体表达。
NMDA 受体允许钙离子进入细胞并参与帮助某些人类癌症的进展。Zeng 及其同事利用包括成像方法跟踪钙水平和电生理记录的技术报告，NMDA 受体介导的信号传导发生在小鼠乳腺癌细胞中。
人乳腺癌细胞表达 neuroligin，这是一种有助于细胞间粘附的蛋白质，通常有助于神经元之间突触结构的形成。这表明，与人类胶质瘤细胞类似，人类乳腺癌细胞可能利用神经元用于建立突触连接的标准机制。
Zeng 及其同事报告说，如果小鼠接受乳腺癌细胞改造后具有降低的 GluN2B 表达，那么细胞产生较小的脑肿瘤，并且与接受具有正常 GluN2B 水平的乳腺癌细胞的动物相比，这些动物具有更长的存活时间。这些结果表明 NMDA 受体介导的信号传导促进了大脑中癌细胞的定植和生长。
总之，这三项研究表明，脑肿瘤可以利用形成神经元之间突触的分子工具包与神经元建立突触联系。在神经元中，突触活动能够实现细胞分化，增殖和存活所必需的去极化和钙离子流入。
在癌细胞中，这些相同的过程反而支持肿瘤的增殖并导致癌症最终的致死率。这些有趣的发现提出了靶向特定类型的谷氨酸受体，突触后信号传导过程或突触形成所需机制的方法可能提供减缓肿瘤增殖的治疗靶标的可能性。
参考链接：
https://www.nature.com/articles/d41586 - 019 - 02746 - 7
https://www.nature.com/articles/s41586 - 019 - 1576 - 6
https://www.nature.com/articles/s41586 - 019 - 1563 -y
https://www.nature.com/articles/s41586 - 019 - 1564 -x
本文来源：iNature
封面来源：Nature