越穷越滥用？全球发展中国家的畜类病原菌已产生严重耐药性

来源：中国科学院微生物研究所

中科院青促会特邀评论员 高书山
（中科院微生物研究所）

评述论文：Global trends in antimicrobial resistance inanimals in low- and middle-income countries (Science, 20 September 2019: Vol 365, Issue 6459）

在抗生素发现之前，一场小感冒就可能夺取人的性命；战场上的伤兵，由于被病原微生物感染，轻则截肢，重则死亡。以青霉素为代表的抗生素的发现结束了这种局面，开启了人类对抗病原微生物的一场场胜利。抗生素挽救了无数人的生命，是人类寿命延长的“功臣”。每一类抗生素的发现，都给人类带来新的希望，也带来数以亿计的产值。然而，病原菌并非束手就擒，它们小而灵活的遗传系统天然就具有不断进化的能力，以此维持其侵染性和致病性，而人类对抗生素的滥用，加速了它们的进化。“超级细菌”就是它们的杰出代表，可怕的是，人类目前对它们无能为力。难以想象，如果所有病原菌都具有了耐药性，人类将何以为继？

联合国在今年4月表示，抗生素耐药细菌的增加是全球性的健康危机，到2050年会导致1千万人死亡。尽管人们一直被鼓励更谨慎地使用抗生素，但一个国际研究小组发现，2000年至2015年间全球人使用抗生素的总量增长了65% [1]。这项研究指出，来自76个国家的销售数字显示，这一显著增长几乎完全是因为较贫困国家的用量增加。正如英国慈善机构Water Aid的健康与卫生分析师Helen Hamilton分析道：“改善低收入国家健康和卫生服务的安全管理，在人类和细菌的抗药性战争中至关重要。”

更加值得注意的是，目前全球抗生素的大部分（73%）实际上运用于人类的动物饲养 [2]。随着全球对肉类制品需求的增长，在非洲、亚洲和南美洲，肉类产量分别增加了68%，64%和40% [3]。在中低收入国家中，大规模使用抗生素以维持所饲养动物的健康以及肉奶类等高蛋白产品的高效产出 [4]。因此，抗生素的过度使用并不是只发生在人类身上，人类的重要食物来源——动物，尤其是畜牧业中的主力鸡、猪、牛等，也难免被波及。但是，不像人类对自身用药的关切，加上动物种类和病原菌种类繁多，全球动物抗生素耐药性调查非常具有挑战性。

瑞士苏黎世联邦理工大学的Ramanan Laxminarayan及其合作者，调查了亚洲、非洲和美洲（除美国和加拿大）三大洲的中低收入国家，对全球动物对抗生素的耐药性进行了调查和分析，文章发表在2019年9月20日上线的期刊Science上。文章指出，当今全球对饮食中动物蛋白的需求巨大，动物用抗生素的用量是人类的三倍，抗生素的大量使用的确提高了动物蛋白产量，但动物对抗生素耐药性一直没有引起足够关注。作者分析了901个调查样本以获取动物抗生物耐药性的全貌。中国和印度代表了耐药性的热点，而巴西和肯尼亚是新增热点。日渐严重的动物耐药性预期会对动物健康，并最终对人类健康产生严重后果。

全球趋势 

作者调查了901个来自亚洲、非洲和美洲的地区，调查某些主要畜类病原菌的耐药性，如大肠杆菌（Escherichia coli），沙门氏伤寒菌（nontyphoidal Salmonella spp.），金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等。这些地区关于耐药性的公开发表的调查报告，从2001年的年均3篇，增长到2018年的年均121篇，在2017年达到顶峰的年均156篇，但具有地区不均匀的特点。高于半数耐药指数的抗生素比例（P50），鸡从0.15增加到0.41，猪从0.13到0.34，牛从0.12到0.23（图2）。

图1. 中低收入国家动物耐药性的增长

耐药水平具有地区差异性。如图2所示，动物耐药的热点地区（P50>0.4）包括印度南部和东北部，中国北部，巴基斯坦北部，土耳其，埃及，巴西南岸等等。低P50的地区有，非洲除约翰内斯堡和埃及以外的其余地区，蒙古，中国西部等。

图2. 中低收入国家动物抗生素耐药性的地理分布。

A：P50, the proportion of antimicrobialcompounds with resistance higher than 50%.

B：95% confidence intervals on P50(supplementary materials).

C：Difference in the proportion of antimicrobials with 10% resistanceand 50% resistance. Red areas indicate new hotspots of resistance to multiple drugs; blue areas areestablished hotspots.Maps are available at resistancebank.org.

产生耐药性的药物种类

被动物病原菌耐受的抗生素往往是那些在动物饲养过程中最常用的药物，如四环素类，磺胺类，青霉素类等。

对大肠杆菌和沙门氏菌来说，对喹诺酮类的耐受率在中低收入国家（20-60%）与欧洲（59.8-64%）类似，但庆大霉素抗性（5-38%）则是中低收入国家较高（欧洲为2.4-8.9%）。在中低收入国家中，大肠杆菌耐受三代和四代头孢菌素的比率较高（40%）。亚洲和美洲对粘菌素的耐受性最高，约18到40%。

对弯曲杆菌（Campylobacter spp.）来说，对四环素和喹诺酮类的耐受性最高（均为60%），次之是红霉素（低于30%，但仍高于高收入国家的0.3-22%）。对于金黄色葡萄球菌来说，所有调查的病原菌耐药性都高于其他高收入国家，数值最高的药物包括青霉素(40 to 80%), 红霉素(20-60%), 四环素(20-60%)和苯唑青霉素(20-60%)。

作者还分析了P50的影响因素，一是距离城市的远近，距离城市越近，抗生素易获得，助长耐药性的产生；二是温度，较高的温度增加了动物活动频率，也使它们更容易受伤和患病，造成了对抗生素的需求。三是对抗生素使用的人为推动使用，消除疾病的愿望造成了这一现状。

结论

作者认为通过调查获得动物抗生素耐受性的全貌，具有重要意义。首先，由于调查的难度，之前未有这样大范围内实际情况的报告，该图像覆盖了全球大部分中低收入国家，具有档案意义。第二，调查显示，最严重的耐药性地区在印度和中国，这些地区应该立即采取必要措施，限制人用抗生素在畜牧生产中过度使用。第三，发达国家应建立相关基金，支持发展中国家的发展可持续性畜牧养殖业，以维持全球生物安全。

2016年9月，多国国家首脑在纽约联合国大会上承诺，将采取广泛性协调有序的方法在众多部门内解决抗微生物药物耐药性的根本原因，尤其是人类卫生、动物卫生和农业部门。世卫组织支持各会员国根据全球行动计划制订抗微生物药物耐药性国家行动计划。发达国家对农用抗生素的使用监管已超过十年，大量的数据收集为决策提供信息，而在大多数中低收入国家还缺少这一系统。中国的肉蛋鸡饲养量世界首位，其他畜牧业规模也居世界前列，解决抗生素过度使用导致的耐药性从而保障人口健康，是一项严峻的课题。

参考文献

1. Klein E, Van Boeckel T, Martinez E, et al. Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015. PNAS 2018. doi: 10.1073/pnas.1717295115

2. T. P. Van Boeckel et al., Reducing antimicrobial use in food animals. Science 357,1350–1352 (2017). doi: 10.1126/science. aao1495

3. Food and Agriculture Organization of the United Nations (2017);http://www.fao.org/faostat/en/#home.

4. E. K. Silbergeld, J. Graham, L. B. Price, Industrial food animal production, antimicrobial resistance, and human health. Annu. Rev. Public Health 29, 151–169 (2008). doi: 10.1146/annurev.publhealth.29.020907.090904