科学家发现孕期感染导致胎儿患自闭症等神经发育障碍的潜在幕后黑手——孕妈的肠道菌群

来源：肠道君营

原标题：《自然》：科学家发现孕期感染导致胎儿患自闭症等神经发育障碍的潜在幕后黑手，竟是孕妈的肠道菌群

Nature：母亲孕期肠道菌群促进后代神经发育异常

来自美国麻省大学医学院和麻省理工医学院的研究人员发现，当孕妇发生感染时，母体特定肠道微生物诱导的免疫细胞会产生大量的白介素-17a（IL-17a），并通过胎盘屏障进入胎儿体内，从而影响胎儿中枢神经系统的发育。

研究人员首先发现，在后代出现皮质斑块和行为异常的怀孕母鼠肠道中，存在一种特定类型的无害细菌，称为分节丝状菌。它可以紧密贴附在小肠上，与TH17细胞增加有关。 

研究人员使用抗生素清除了怀孕小鼠肠道内的这些细菌，当这些处理过的怀孕母鼠遭受病毒感染后，其后代没有出现神经发育障碍和行为异常。可以断定，肠道菌群在孕期感染引起后代神经发育障碍的过程中，起到了关键作用。 

为了弄清里面的机制，研究人员首先将遭受感染的怀孕母鼠肠道免疫T细胞分离出来进行体外培养，结果发现其表达了高水平的IL-17a（脾脏和肠系膜淋巴结中则没有）。另外，研究还发现，如果清除怀孕母鼠体内的分节丝状菌，在发生感染后小肠免疫T细胞仅表达了少量的IL-17a，血清中的IL-17a也不会大幅升高。 

进一步研究发现，母体免疫激活情况下，通过肠道免疫细胞产生的高水平IL-17a，会导致后代小鼠大脑主要体感皮质区域（S1DZ）的异常，即出现皮质斑块。因此，S1DZ是介导暴露于母亲免疫激活下后代行为异常的神经网络主要调节点。 

得出结论，某些无害的肠道微生物在肠道上皮中诱导积聚了大量的TH17细胞，而在孕期发生感染时，TH17细胞迅速产生了高水平的IL-17a，进入母体血液及胎儿体内，引起胎儿神经和外周免疫改变，也就由此埋下了自闭症的“祸根”。 

同时，研究人员也验证了20种已知能够诱导TH17细胞产生的人体肠道微生物，将其定殖到缺乏肠道微生物的怀孕小鼠中，在诱发感染后，结果发现同样会导致怀孕母鼠肠道TH17的增加，血液中IL-17a的含量也大幅提升，而且在这些怀孕小鼠的后代中，也出现了同样的神经发育障碍和行为异常。 

研究人员表示，如果这一发现接下来能够在人体试验中得到验证，那么就可以通过阻断母体肠道中特定菌种的功能，来减少孕期感染的危害，尤其是后代神经发育障碍（比如自闭症）的风险。

原文：Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring.

Infection and Immunity：肠道中宿主与肠道菌群的互作机制

近日，来自范德堡大学的科学家们通过研究揭示了机体肠道中宿主-微生物之间的相互作用。 

研究发现，机体共生微生物—鼠李糖乳杆菌（LGG，Lactobacillus rhamnosus GG）所分泌的p40特殊蛋白能够保护肠道上皮细胞抵御炎症发生，同时利用p40的产生来调查肠道上皮细胞和LGG之间的反馈共生机制。 

研究者指出，肠道上皮细胞衍生的因子能够促进LGG对p40的合成和分泌，并增强LGG刺激的机体保护性反应，深入研究发现，肠道上皮细胞所分泌的胞外囊泡中的分子伴侣能够促进LGG对p40的合成及产生。 

本文研究揭示了一种新现象，即肠道上皮细胞能够增强有益于宿主的肠道微生物的功能。

原文：Production of a Functional Factor, p40, byLactobacillus rhamnosus GG Is Promoted by Intestinal Epithelial Cell-Secreted Extracellular Vesicles.

Microbiome：菌群移植或许能显著改善抑郁患者症状

来自东南大学医学院姚红红教授课题组通过研究发现，机体肠道菌群的变化可能导致抑郁症的发生，而通过菌群移植或许就能显著改善患者的抑郁样症状。 

研究人员通过研究比较了野生型和NLRP3（NLRP3基因是抑郁症发生的共同介导子，其在抑郁症患者和啮齿类动物模型中会被激活）被敲除的同窝出生的小鼠鼠崽机体肠道菌群的差异，以此评估是否肠道菌群的改变与抑郁症样行为之间存在一定关联，同时研究者还想知道NLRP3敲除的小鼠机体的肠道菌群如何影响遭受慢性压力的小鼠机体的行为，尤其是肠道菌群是否是通过调节circRNAs来促进星形胶质细胞功能的关键因素。 

研究者发现，敲除NLRP3基因的小鼠与野生型同窝小鼠相比会表现出显著的抑郁样行为差异，且它们的肠道微生物群的成分显著改变，主要表现为厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌相对丰度的差异。 

同时NLRP3炎性小体的缺失会影响小鼠肠道菌群的组成，NLRP3敲除的小鼠机体的运动活性显著高于野生型小鼠，而且NLRP3敲除的小鼠的肠道菌群的共存和移植还能避免敲除NLRP3对小鼠一般运动功能的影响。 

与此同时研究者还发现，利用NLRP3敲除小鼠肠道菌群进行的粪便微生物移植（FMT）能够显著减缓慢性压力小鼠机体的抑郁症样行为。同时发现，相比对照组而言，circHIPK的表达水平在慢性压力小鼠机体中会明显增加。 

这项研究中，研究人员阐明了抑郁症个体中肠道菌群-circHIPK-星形胶质细胞轴的存在，并提供了新的研究证据表明，移植来自NLRP3敲除的小鼠机体的肠道菌群或有望作为一种治疗抑郁症的新型疗法。

原文：Gut microbiota from NLRP3-deficient miceameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction viacircHIPK2. 

Nature Microbiology：肠道菌群导致结直肠癌的致癌机制

香港中文大学的于君教授团队研究探讨了厌氧菌对小鼠结直肠癌自发形成和发展的影响及其分子机制。 

研究人员使用宏基因组和16S DNA测序对结直肠癌粪便和粘膜微生物区进行了两次大规模测序。发现在结直肠癌或腺瘤中富集的厌氧菌——消化链球菌。 

研究人员还发现消化链球菌是一种选择性富集于结直肠癌患者粪便和粘膜的细菌，它们可以促进偶氮甲烷治疗的小鼠的结肠发育不良，这种厌氧菌可诱导胆固醇生物合成以促进结肠细胞增殖。 

为了弄清消化链球菌在自发性结直肠癌中的作用及其驱动肿瘤发生的分子机制，研究人员在自发性结直肠癌小鼠模型ApcMin/+中发现，消化链球菌无论在肿瘤的多样性还是大小上都显著促进结直肠肿瘤的发生。消化链球菌在ApcMin/+小鼠结肠肿瘤区有特异性聚集。与体内观察一致，体外实验发现，消化链球菌对结肠上皮细胞有很强的粘附能力。细菌粘附和定植常常是促进肿瘤生长的先决步骤。 

紧接着，研究人员鉴定出消化链球菌的一种表面蛋白-PCWBR2，它直接与结直肠癌细胞表面上皮受体整合素α2 /β1相互作用，启动PI3K-Akt-NF-κB级联信号通路, 从而促进细胞增殖和促炎症免疫微环境。封闭PCWBR2和整合素α2 /β1之间的相互作用可以阻止消化链球菌介导的ApcMin/+小鼠的结直肠癌发生。 

总之, 该研究确定了消化链球菌其表面蛋白PCWBR2直接与整合素α2/β1相互作用，启动一个致癌PI3K-Akt-FAK级联促进肿瘤细胞增殖,而与此同时重塑肿瘤免疫为环境促进肿瘤发生。

原文：Peptostreptococcus anaerobius promotes colorectalcarcinogenesis and modulates tumour immunity.