【学术前沿】Science丨肠道菌群与生物钟

哺乳动物的新陈代谢对内在和外在的变化都十分敏感，而生物钟和菌群是其中两项极为重要的因素，前者控制了食物何时摄取，而后者影响食物的消化吸收。具体来说，肠道菌群调控了宿主的代谢途径，并参与了发胖过程【1-4】，而宿主也会随着昼夜交替而规律性表达生物钟相关的分子【5-7】。作为宿主新陈代谢中最为基础的一环，何时进食与何时入睡相互影响，密不可分。那么，进食相关的肠道菌群与入睡相关的生物钟，这二者是如何相互影响，从而最终影响宿主新陈代谢呢？

来自美国西南医学中心的Lora V Hooper团队于2019年9月在Science上发表题为The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3的文章，发现菌群可以诱导肠道上皮细胞表达组蛋白脱乙酰酶3（histone deacetylase 3，简称HDAC3），而HDAC3会按照昼夜节律被招募至染色体上，引导组蛋白依照昼夜节律发生乙酰化和去乙酰化，从而最终影响代谢相关基因的表达和食物的摄取。并且，HDAC3可以通过酯类转运分子Cd36促进脂类的吸收，从而导致肥胖。

多项报道指出，生物钟可以通过影响组蛋白的修饰分子，诱导代谢相关基因的表达【8-11】。所以，作者首先探讨，肠道菌群是否可以影响这些组蛋白修饰分子。白昼时间定为0点到12点，黑夜时间定义为13点到24点。作者首先采集了0点到24点的正常小鼠（conventional，简称CV）和无菌小鼠（Germ-free，简称GF）的肠道上皮细胞（intestinal epithelial cells，简称IELs），通过组蛋白表观组测序（组蛋白3的9位和27位赖氨酸乙酰化情况，histone H3 lysine 9／27 acetylation，简称H3K9ac和H3K27ac）两种检测方法，发现，CV小鼠的H3K9ac和H3K27ac呈现与生物钟相一致的节律变化，而GF小鼠的平均信号较CV小鼠强，但节律性却较弱。这些结果说明，肠道菌群可以调控上皮细胞以生物钟为规律的乙酰化。并且，还暗示，CV小鼠与GF小鼠的区别，很可能与脱乙酰酶（HDAC）相关。

接下来，作者试图寻找这一脱乙酰酶。作者首先检测了HDAC1-HDAC11这11种脱乙酰酶是否在肠道IELs中表达，并发现，HDAC1和HDAC3是表达量最高的两种。接下来，比较了CV小鼠和GF小鼠IELs中这两种脱乙酰酶的表达区别，发现，只有HDAC3在两种小鼠中表达量不同，GF小鼠中表达量较CV小鼠低。所以，HDAC3很可能就是作者想要寻找的脱乙酰酶。

随后作者进一步确定HDAC3的作用机制。因为在肝脏和脂肪中，HDAC3通常与其抑制因子（nuclear receptor co-repressor，简称NCoR）协同作用，行使功能【12-15】，所以，作者检测了IELs中二者的结合情况，发现在GF小鼠中，HDAC3与NCoR之间的结合要明显低于CV小鼠。接下来，作者构建了IELs特异性敲除HDAC3的小鼠，发现，这种小鼠的H3K9ac和H3K27ac与GF小鼠十分类似。上述结果说明，肠道菌群是通过HDAC3来调节组蛋白随着生物钟变化而变化的。

再下来，作者探讨了HDAC3对宿主新陈代谢的影响。作者发现，IELs特异性敲除HDAC3的小鼠血清中的酯类代谢产物浓度，不再随着生物钟而呈现节律变化。并且，生物钟相关的酯类代谢基因表达量降低，而参与酯类合成和吸收的基因表达量则上升，其中，就包括酯类转运分子Cd36。另外，作者通过给小鼠投喂抗生素清除其肠道菌群，野生型小鼠体重减轻，体脂含量也显著降低，但是其敲除HDAC3的同窝小鼠这两项指标则没有明显变化。这些结果说明，IELs的HDAC3可以调控酯类吸收，并且参与小鼠的发胖过程。

最后，作者探讨了HDAC3影响酯类吸收的机制。作者发现，上文提到的酯类转运分子Cd36在CV对照小鼠中的表达呈现节律变化，但是，在GF小鼠和IELs特异性敲除HDAC3的小鼠中，其表达量显著降低，并且，节律性变化也明显减弱模糊。这些结果说明，肠道菌群可以诱导Cd36的表达，并且，通过HDAC3影响酯类吸收。

总的来说，肠道菌群和生物钟是目前生物学研究的两个热点，作者将二者联系起来，发现肠道菌群可以通过影响组蛋白去乙酰化酶，影响基因表达随着昼夜节律而变化，进而影响酯类吸收和宿主新陈代谢。