最新NEJM和三篇《柳叶刀》公布多项PD1/PDL1抗体联合免疫疗法临床实验结果，治疗多种癌症取得突破性进展
肿瘤免疫治疗领域最近真是冰火两重天，一方面因明星免疫疗法IDO抑制剂联合疗法三期临床失败而蒙上巨大阴影；另一方面，人类抗肿瘤史上的里程碑疗法包括抗PD1/PDL1抗体治疗在内的免疫检查点抑制剂治疗以及联合治疗，则一如既往地在多种以往难以对付的肿瘤治疗中取得突破性进展。
近日，人类肿瘤里程碑免疫疗法抗PD1抗体联合免疫疗法在临床治疗肿瘤中取得多项突破性进展，结果发表在顶级医学期刊《新英格兰杂志》以及《柳叶刀-肿瘤》上面。
其中顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》公布了期待已久的免疫疗法一线治疗肾癌的数据，结果振奋人心，免疫药物组合（Nivolumab + Ipilimumab）在实验中完爆目前的标准疗法-靶向药物Sunitinib【1】。
而另一顶级医学期刊《柳叶刀-肿瘤》则发表了三篇与PD1/PDL1相关的肿瘤治疗临床数据【2-4】。其中一项是也是Nivolumab + Ipilimumab联合治疗黑色素瘤脑转移的2期临床实验数据；另一项则是Nivolumab联合IL-15超级激动剂ALT-803治疗转移性非小细胞肺癌的小型1期临床实验；第三项则是阿斯利康的抗PDL1抗体Durvalumab治疗非小细胞肺癌的2期临床数据。
▶各种mab分不清◀
目前，免疫检查点抑制剂已经有多种药物被批准上市广泛治疗各种肿瘤，其中，已经有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市，包括默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏的Tecentriq、辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及阿斯利康生产的Imfinzi。另外，还有一个最早的免疫检查点抑制剂药物，抗CTLA4抗体药物，百时美施贵宝的公司的Yervoy。
这些都是商品名，各种商品名还对应相应的通用名，比如Nivolumab、Ipilimumab等等，而且有些是抗PD1的抗体，有些是抗PDL1的抗体，有时候还真是难以快速分清楚。
因此，我们做了一个表格来帮助读者朋友们以方便大家判断。
▲目前上市的免疫检查点抑制剂单抗药物相关信息（图片来自转化医学平台）
▶PD1/PDL1与CTLA4机制不同◀
这里既然是要谈《新英格兰杂志》和《柳叶刀》的关于Nivolumab加上Ipilimumab的联合治疗肿瘤的临床试验，就不得不注意一下Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）的不同，本质上还是PD1/PDL1机制与CTLA4机制的不同。
同时使用CTLA4和PD1抑制剂或许是有道理的，因为虽然CTLA4和PD1都表达在T细胞上，它们的抑制机制却不同。CTLA4与CD28竞争性CD80/86信号途径，从而激活T细胞，而PD1则是表达在激活的淋巴细胞上，在耗竭的淋巴细胞上过度表达。看下面这张图就更加明了了，anti-CTLA4抗体作用主要发生在淋巴结中，而anti-PD1/PDL1则主要在肿瘤组织中发挥作用，即发挥作用的位置都不一样。
▲尽管都称之为免疫检查点抑制剂，然而，Anti-CTLA4抗体作用主要发生在淋巴结中，而anti-PD1/PDL1则主要在肿瘤组织中发挥作用；这张图罗列了PD1/PDL1与CTLA4的不同之处（图片来自转化医学平台）【5,6】
发挥作用的机制并不完全相同，这就成了Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）联合治疗的基础，否则两个一样的东西用来治疗肿瘤又有什么意义呢？
▶联合治疗完败标准疗法◀
先来看看这篇发表在《新英格兰杂志》上面的超过一千人的大型3期临床实验，题目叫做“Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma”，即联合Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）治疗晚期肾细胞癌和最近几年新上市的肾癌标准靶向治疗药物Sunitinib的对比研究。
▲研究者们在《新英格兰杂志》上面发表的文章
晚期肾细胞癌（Advanced Renal-Cell Carcinoma）可以分为低危，中危，高危三种群体，有75%患者都属于中危或高危。
而目前采用靶向治疗药物Sunitinib的标准治疗方法预后也往往不理想。参与这项3期临床研究的肿瘤患者总共有1096人，Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）联合治疗组纳入550人，而单独使用靶向治疗药物Sunitinib组纳入546人。
▲Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）联合免疫治疗组的总生存率（黄色线）显著高于单独使用Sunitinib治疗组（黑色线）（图片来自NEJM）
在实验中，联合免疫疗法组肿瘤显著缩小比例高达42%，而标准的靶向药物Sunitinib治疗组只有27%。并且，联合免疫疗法组里面甚至有9%患者监测肿瘤消失。整体来看，免疫疗法的疾病控制率（肿瘤缩小+肿瘤稳定）比例达到了72%。
并且，12个月生存比例，联合免疫疗法组为80%，标准Sunitinib治疗组为72%，18个月的时候，联合免疫疗法组依然有75%，而标准治疗组降到60%。
▲Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）联合免疫治疗组患者的生存质量（黄色线）显著高于靶向药物Sunitinib治疗组患者（黑色线）（图片来自NEJM）
更加关键的是，采用国际通用的FKSI-19生活质量调查问卷调查各组治疗的患者之后显示，Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）联合免疫治疗还能够提高患者的生存质量。
▶联合治疗晚期黑色素瘤脑转移◀
而发表在在顶级期刊《柳叶刀-肿瘤》上面的这篇2期临床实验也是联合Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）进行肿瘤治疗，并且，联合治疗组和单独使用Nivolumab（PD1抗体）治疗组的对比研究。
▲研究者们在《柳叶刀-肿瘤》上面发表的文章
研究者们从2014年到2017年间，研究了一种预后非常差的黑色素瘤脑转移的肿瘤患者79人，分成三组，其中A组为Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）联合治疗组（cohort A），纳入36人；B组为Nivolumab单独治疗（cohort B），纳入27人；C组也是Nivolumab单独治疗，但是纳入的患者为常规治疗失败的黑色素瘤脑转移人，16人。
可以这么说，A组和B组的患者的基线状态相似；C组患者病情较重，包括脑部放疗失败、有明显的脑转移症状的患者，甚至包括更凶险的脑膜转移的患者。
▲患者入组情况（图片来自柳叶刀）
入组情况做好了之后，就开始实验了，A组的36名患者，先使用PD-1抗体Nivolumab（1mg/kg）联合CTLA-4抗体Ipilimumab（3mg/kg）进行治疗，三周一次，进行四次，之后使用Nivolumab单药治疗（3mg/kg，2周一次）；而B组和C组患者则使用Nivolumab单药治疗（3mg/kg，2周一次）。
那么，实验结果如何呢？
A组使用联合免疫治疗的36位患者，有16位患者脑部肿瘤明显缩小，颅内有效率高达46%，包括6位（17%）患者脑部肿瘤完全消失；B组使用单药Opdivo的25位患者中，5位患者脑部肿瘤明显缩小，颅内有效率20%，包括3位患者脑部肿瘤完全消失；C组患者状态较差，有效率只有6%。
A组进行联合治疗的患者颅内肿瘤无进展生存期还未达到，6个月生存率78%，而B组单药治疗组患者的颅内肿瘤无进展生存期只有2.5个月，6个月生存率68%。
▲A组和B组的颅内肿瘤无进展生存率
▲各组的总生存率
尽管Nivolumab（PD1抗体）和Ipilimumab（CTLA4抗体）联合治疗组显示出了较好的治疗效果，然而，副作用则相对较大，54%的患者发生3级严重的副作用，9%的患者发生4级严重副作用。相比而言，B组和C组患者的副作用相对较小，分别只有16%和13%的患者发生3级严重的副作用。
▲各组的副作用状况
▶PDL1抗体应用于晚期肺癌◀
接下来这一篇发表在《柳叶刀-肿瘤》上面的2期临床研究评估了阿斯利康的旗舰级药物durvalumab（PD-L1抑制剂）治疗对不同EGFR/ALK和PD-L1肿瘤表达状态的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。
▲研究者们在《柳叶刀-肿瘤》上面发表的文章
这项研究自2014年2月25日到2015年12月28日，共纳入444名患者，采用静脉输注Durvalumab治疗（10mg/kg,每2周1次），治疗长达12个月。
该研究根据EGFR/ALK突变状态和肿瘤细胞PD-L1表达情况，将患者分为3组：队列1为：EGFR+/ALK+，即EGFR和ALK阳性，均突变，并且25%以上的肿瘤细胞PD-L1染色阳性；队列2为：EGFR-/ALK-，即EGFR和ALK阴性，均不突变，且25%以上的肿瘤细胞PD-L1染色阳性；队列3为：、EGFR-/ALK-，90%以上的肿瘤细胞PD-L1染色阳性。
研究结果如何呢？
▲各组总生存率
EGFR/ALK阳性患者客观缓解率和中位持续缓解时间劣于EGFR/ALK阴性患者，但中位总生存期和1年生存率并客观缓解率、中位总生存期均优于PD-L1<25%的患者。PD-L1≥90%的EGFR/ALK阴性患者Durvalumab治疗效果最好。
▶强强联合◀
这篇《柳叶刀-肿瘤》文章也是一项关于Nivolumab（PD1抗体）和其他药物联合治疗肿瘤的小型临床实验。
《柳叶刀-肿瘤》还专门为此篇文章配发了题目为“Combining top-ranked immunotherapeutics in lung cancer”的评论文章。
▲研究者们发表的文章
研究者们考察Nivolumab联合IL-15超级激动剂ALT-803治疗转移性非小细胞肺癌的小型1期临床实验，总共纳入23位患者，其中21位接受4个剂量水平的ALT-803联合nivolumab治疗。
ALT-803是一家叫做Altor BioScience的公司开发的一种专有的、新型IL-15“超级激动剂（superagonist）”复合物；在临床前研究中，与IL-15相比，ALT-803具有改善的药代动力学特性和增强的抗肿瘤活性。
而且，研究还表明，针对癌细胞和感染病毒的细胞，ALT-803能同时调动免疫系统的先天免疫和适应性免疫，激发迅速、强大、持久的免疫反应。此外，在各种实验动物模型中，ALT-803也可以有效激活自然杀死细胞（NK cells）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。
而在不久前的2017年5月，美国FDA则授予ALT-803超级激动剂复合物治疗膀胱癌快速通道地位。
那么，为何要选择Nivolumab联合IL-15超级激动剂ALT-803呢？
因为，利用PD-1或PD-L1阻滞的免疫疗法用于未选择的非小细胞肺癌（NSCLC）时，高达80%的患者无反应，而且，其中很多患者在治疗初期会对治疗产生抗药性。而靶向IL-2和IL-15Rβγ共享通路的药物可诱导某些癌症获得完全缓解和持久性反应，然而，目前尚无研究对这些药物与抗PD-1免疫疗法联合治疗的安全性或疗效进行评估。
研究者们将nivolumab采用静脉3mg/kg（后改为240mg）注射方式，14天一疗程（作为新疗法或病程进展期的维持治疗）和IL-15强激动剂ALT-803 皮下用药 1/周（1-5周）6周一疗程，共4个疗程持续6个月。ALT-803的剂量浓度：6、10、15或20ug/kg。
由于1期临床实验主要是考察Nivolumab联合IL-15强激动剂ALT-803的安全性，那么，联合免疫疗法的安全性如何呢？
▲Nivolumab联合IL-15强激动剂ALT-803免疫疗法的副作用较低，很少有三级及以上的严重副作用（图片来自柳叶刀）
最常见的副反应是注射点反应（19/21[90%]）和流感样症状（15[71%]）。其中，有两位患者出现了两种3级副反应：淋巴细胞减少和疲劳，一位患者发生3级心肌梗塞，无4/5级严重副反应。因此，Nivolumab联合IL-15强激动剂ALT-803的安全性还是可以接受的。