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α,α-二氟苄基结构由于可以提高化合物的生物利用度、代谢稳定性和脂溶性，同时还可作为生物电子等排体替代相对易被代谢氧化的芳基醚结构，在医药和农药中越来越受到重视。构筑这一结构的传统方法是使用化学计量的高活性亲电氟化试剂（如二乙胺基三氟化硫，DAST），另外还有很多研究团队发展了不少利用芳基二氟甲基或二氟烷基底物通过金属催化的交叉偶联反应或自由基反应制备α,α-二氟苄基衍生物的方法学。但这些方法学都需要预先制备二氟化的前体，限制了其实用性。
设想一下，如果能将三氟甲基芳烃进行选择性的单C-F键取代必然是一种制备α,α-二氟苄基衍生物更直接的方式。然而要实现这样的选择性却相当有挑战，这是因为三氟甲基芳烃上C-F键的键能很高（~115 kcal/mol，以PhCF3为例），且随着取代增加C-F键键能逐渐下降（99 kcal/mol，以PhCFH2为例）。经过努力，目前化学家已经发展了三种这样的转化方法：一是通过金属或电化学还原手段产生芳基二氟甲基阴离子后再与亲电试剂（例如酮类）反应；二是通过光氧化还原催化的三氟甲基芳烃还原产生芳基二氟甲基自由基后再与烯烃反应；三是通过氟转移到邻位硅正离子从而产生芳基二氟甲基正离子，然后再与亲核试剂反应。![]()
三氟甲基芳烃选择性去单氟化的例子。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
近日，科罗拉多州立大学的Jeffrey S. Bandar博士团队发展了一种更为实用的方法来构筑α,α-二氟苄基衍生物，他们以三氟甲基芳烃和烯丙基三甲基硅烷为底物，通过单电子转移（SET）机理进行偶联得到烯丙基化的α,α-二氟苄基衍生物。相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.上。![]()
选择性去氟烯丙基化设想和条件探索。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
相关设想其实起源于他们之前研究二氟甲基芳烃去质子化时的意外发现：1-（二氟甲基）-3-硝基苯（1）在超强碱P4-t-Bu存在下并未去质子化而是发生去氟化，然后被烷基三甲基硅烷（2）捕获生成烯丙基化产物3。在此基础上他们想到三氟甲基芳烃或许也能发生去氟烯丙基化。经过一些条件的筛选，他们发现在氟化铯和18-冠-6的作用下，1,3-双（三氟甲基）苯（4）可以被选择性的去氟化后以90%的收率得到烯丙基衍生物5。如下图所示，一系列含1,3-双三氟甲基苯、吡啶、苯并[c]-1,2,5-噻二唑的底物都能给出较好的选择性和收率（6-22）。对于2-取代的烯丙基三甲基硅烷，可以得到单一的1,1-二取代烯丙基化合物；而不对称烯丙基硅烷（如3,3-（二甲基）烯丙基三甲基硅烷）则会产生区域异构体，但主要得到的是1,1,2-三取代的烯丙基衍生物（如22）。作者还利用该方法对FDA批准上市的止吐药aprepitant进行衍生化，制备了烯丙基衍生物19。需要说明的是，有些烯丙基化合物并不稳定，难以分离纯化，作者尝试用Schwartz试剂（Cp2ZrHCl）原位还原（产率上标b的）或者制备成相应的二溴化物（产率上标c的）转化后分离。![]()
底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者为了证明该方法学的实用性，还用30 mmol的23进行了放大反应，以81%的收率完成了烯丙基化合物11的克级制备。![]()
放大反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
正如下图所示，该方法学另一个优点是烯丙基可以进行多种官能团转化，例如硼氢化氧化成醇、Schwartz试剂和碘转化为碘代烷、与芳基卤代物进行Heck偶联、与Schwartz试剂反应后对不饱和酮进行1,4-加成或取代烯丙基溴等。![]()
烯丙基化-衍生化的“一锅法”。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
之前研究人员就根据文献报道和实验观察，设想该反应可能是单电子转移（SET）过程，理由有三：（一）这些底物与Jui等人在2018年报道的三氟甲基芳烃去氟烯丙基化差不多，而后者是光氧化还原催化的SET过程导致三氟甲基介裂（mesolytic cleavage）产生α,α-二氟苄基自由基 [1]；（二）现已知在Lewis碱（如F离子）配位下，可促进C–Si σ-键通过单电子氧化对邻近的π电子的活化 [2]；（三）氟化物启动的使用烯丙基硅的烯丙基化反应通常被认为涉及五配位和六配位等高价硅中间体以及离散的烯丙基阴离子物种 [3]。基于以上分析，研究人员认为该反应涉及α,α-二氟苄基自由基和烯丙基自由基的自由基重组或链过程（recombination or chain process），这一过程也被TEMPO捕获实验生成烯丙基-TEMPO加合物所验证。控制实验表明，该加合物在三氟甲基芳烃存在下不能形成，这与只有在合适的三氟甲基芳烃存在下才产生烯丙基自由基物种相吻合。此外，进一步控制实验表明，光并非脱氟过程所需。至于中间体的具体性质及其偶联过程都需要进一步研究。SET过程也能解释单去氟烯丙基化这一选择性的来源，因为再还原单去氟烯丙基化产物要比三氟甲基芳烃困难很多。除此之外，研究人员还发现，该反应还对含有多个三氟甲基的芳烃位置表现出位置选择性（31-33）。![]()
机理研究及位置选择性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
Jeffrey S. Bandar博士团队为制备α,α-二氟苄基衍生物提供了一种高选择性、实用性的方法，但作者也坦言更具体的机理尚需进一步研究，一旦揭开神秘面纱或许对开发新的偶联反应大有裨益。
Selective Defluoroallylation of TrifluoromethylarenesChaosheng Luo, Jeffrey S. Bandar*J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 14120-14125, DOI: 10.1021/jacs.9b07766
https://www.x-mol.com/university/faculty/49522
1. Wang, H.; Jui, N. T. Catalytic Defluoroalkylation of Trifluoromethylaromatics with Unactivated Alkenes. J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 163-166. DOI: 10.1021/jacs.7b12590https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b125902. Yoshida, J.; Kataoka, K.; Horcajada, R.; Nagaki, A. Modern Strategies in Electroorganic Synthesis. Chem. Rev., 2008, 108, 2265-2299. DOI: 10.1021/cr0680843https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cr06808433. Schwesinger, R.; Link, R.; Thiele, G.; Rotter, H.; Honert, D.; Limbach, H.-H.; Männle, F. Stable Phosphazenium Ions in Synthesis—an Easily Accessible, Extremely Reactive “Naked” Fluoride Salt. Angew. Chem. Int. Ed., 1991, 30, 1372-1375. DOI: 10.1002/anie.199113721https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.199113721
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