如何不借助导向基团实现C-H键活化一直是有机合成领域的研究重点,因为这不仅涉及到原子经济性或步骤经济性的问题,更涉及到C-H键活化策略能否实用的问题。当然,无导向基团的C-H键活化的实现谈何容易,主要面临两个障碍:一是反应性不足(当用1当量的芳烃时);二是位置选择性面临电子效应和位阻效应的挑战。对于第一个问题,目前学术界已经发展了不少配体可以解决。而位置选择性则相当棘手,因为Pd(II)催化剂很难有效地识别位阻效应,因此电子效应占据了主导地位,例如对于无导向基团的富电子芳烃,C-H键活化主要发生在邻位和对位。
在富电子芳烃中,烷氧基芳烃广泛存在于天然产物和药物分子中(下图a),最近还可用于镍催化的偶联反应,但烷氧基是典型的邻/对位定位基,有利于邻/对位亲电钯化反应。余金权教授课题组虽然实现了烷氧基芳烃间位C-H键活化,但他们无一例外需要U型的“尾巴”作为导向基团(下图b,J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 7567; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9269; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1903);Larrosa课题组也报道了通过“无痕导向基团”策略即羧基化-脱羧两步实现苯酚间位C-H键活化(下图c,J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4109)。但这些方法对不含自由羟基的苯基醚(如苯并二氢呋喃)并不适用。含有苯酚结构的生物活性分子及芳烃间位C-H键活化策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
从2015年开始,余金权教授课题组使用降冰片烯和修饰的降冰片烯作为反应瞬态介质,辅助实现了含有导向基团芳烃的间位C-H官能团化(Nature, 2015, 519, 334; J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 11574)。他们认为富电子芳烃C-H键钯化后再经历降冰片烯插入有利于位阻较小的对位,而且降冰片烯无论插入邻位或对位,都会提高最终C-H键活化的间位选择性。基于此,他们近期在J. Am. Chem. Soc.上发表论文,报道了无导向基的富电子芳烃间位选择性C-H键活化。无导向基团的富电子烷氧基芳烃在邻/对位钯化后可以利用修饰的降冰片烯NBE-CO2Me进行“接力”,将钯转位到间位进而实现间位选择性C-H键芳基化,从而逆转了由电子效应控制的常规位点选择性。降冰片烯介导的无导向基富电子芳烃的间位选择性C-H键活化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.研究人员首先用苯甲醚作为底物进行反应条件优化,惊喜地发现在2.0当量芳基碘代物/15 mol%醋酸钯/1.5当量NBE-CO2Me/3.0当量AgOA和六氟异丙醇 (HFIP) 作为溶剂的体系中能以15%的收率得到苯甲醚间位单/双芳基化的C-H键活化产物(entry 1),这也验证了作者的构想。结合作者之前研究发现,缺电子的2-吡啶酮可以加速无导向基团的C-H键活化(Nature, 2017, 551, 489,点击阅读详细),但对于这个转化也仅仅将收率提高到25%(entry 3),而富电子的吡啶类配体却完全终止反应(entries 4、5)。意外的是,研究人员发现缺电子的配体对该转化是有利的(L5-7)。控制实验表明,L7配体自身在无NBE-CO2Me下没有活性,显示出NBE-CO2Me在间位选择性芳基化反应中的重要作用。另外,作者也考虑到,对于这样一个涉及多步的复杂催化体系,优化的配体对于每一步可能作用不同,因此作者也考察了双配体体系,发现尤其是配体L7和L8联合使用时能得到最优的收率(entry 11)。反应条件优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
研究人员以3-甲基苯甲醚作为模板底物,在上述最优的催化体系下与各种芳基碘代物进行偶联,发现均能以较好的收率得到目标产物(2ba-2bp),并且芳基碘代物的电子性质对反应影响不大,甚至含有氯、OTs等离去基团和甾体、冰片和薄荷醇等复杂结构的取代基也能顺利发生反应。芳基碘代物底物扩展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
研究人员尝试了多种3-位取代的苯甲醚类底物,包括酯基、醚、硅基、烷基、酰胺和苯基,这些底物均表现出很好的耐受性,以56-78%的收率得到目标产物(2c-2l)。含有邻位烷基取代的底物2m、2n和2q也都表现出间位选择性,不过对位取代就没那么幸运了,2r只能得到极少的产物。另外,硅醚和异丙基等易脱去的酚羟基保护基在该反应中不受影响(2o-p)。之前已经提到,此前的间位选择性C-H键活化方法,即使在有导向基团辅助下也对2,3-二氢苯并呋喃这类广泛存在于药物分子和天然产物中的结构并不适用,然而幸运的是这个催化体系可成功解决这一长期悬而未决的问题(2s-2zd),甚至可以实现5 mmol规模的放大(2w)。研究人员还利用该体系对FDA批准用于治疗暂时性失眠的药物Tasimelteon进行了间位修饰(2zb),表明其在药物发现中的潜在价值。不同取代的苯基醚底物。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
前文已经提到,研究人员起初设想的是苯基醚的邻位钯化后被降冰片烯捕获,接着发生Catellani C–H键芳基化得到间位官能团化的产物。为了验证这个假设,研究人员利用动力学同位素实验发现:间位单芳基化的产物中约70%氘代发生在C2位,这说明单芳基化产物源自邻位C-H钯化,并且催化循环终止于C2位质子化(也就是引入氘的步骤)。有趣的是,对于间位双芳基化产物,分别有27%和55%的氘代发生在C2和C4位。对位氘代源自底物最初的对位C-H钯化和随后的连续双芳基化反应(Catellani反应);而单芳基化产物还可以进行进一步的邻位C-H钯化,也可继续生成双芳基化产物,这可能是邻位氘代的原因,这一假设也被1b单芳基化的氘代实验所验证(下图b)。机理研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
从E. J. Corey开始,有机合成已经从艺术阶段进入科学阶段,有机化学家可以通过理性设计实现各种各样的反应,使得有机合成极大地得到发展。余金权教授作为C-H键活化的执牛耳者,总是以挑战高难度合成问题和发展高效实用合成方法著称。摒弃导向基团的限制,超越富电子芳烃电子效应对位点选择性的束缚,能够让研究者更自由地操控C-H键活化,这无疑具有重要和现实的意义。
meta C–H Arylation of Electron-Rich Arenes: Reversing the Conventional Site SelectivityLuo-Yan Liu, Jennifer X Qiao, Kap-Sun Yeung, William R. Ewing, Jin-Quan YuJ. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 14870-14877, DOI: 10.1021/jacs.9b07887
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