Nature子刊:李源涛博士等开发基于分子框架结构的结构解析方法

科技工作者之家 2019-10-05

来源:BioWorld

有机小分子结构,尤其是绝对构型的判定是有机合成中的重要环节。X射线单晶衍射是判定分子结构最可靠的方法,通常可以获得其他方法无法获得的具体结构信息。

然而单晶衍射方法需要获得高质量的单晶,而很多物质不容易结晶,因此该方法往往无法得到充分利用。东京大学藤田诚(Makoto Fujita)课题组曾创新性地提出了“晶体海绵法”(Crystalline Sponge Method),将不易结晶的分子作为客体扩散进入金属框架结构(MOF)的单晶中,通过主客体相互作用将分子有序地固定在单晶中,从而让使用X射线单晶衍射判定该分子结构成为可能。

然而该方法受限于扩散法的缺陷,目标分子在框架结构中占有率低,框架结构中常有溶剂残余,获得晶体无序现象严重。同时该扩散实验难以重复,无法得到广泛应用。金属框架结构中的金属原子有强烈的X射线衍射,使得目标分子衍射微不足道;晶体海绵的类型较少,能承载的分子受其孔穴的大小、形状限制;目标分子需溶解在以环己烷为主的溶液中以保证不破坏金属框架结构晶体,但很多分子不能溶解在这类溶剂中。

种种限制,使得开发一类与之完全不同的基于分子框架结构的结构解析方法成为必须。

纽约大学分子设计研究所(Molecular Design Institute)的Michael Ward课题组设计了一种基于胍-有机磺酸氢键框架结构(guanidinium-organosulfoante hydrogen-bonded frameworks)辅助结构解析的方法。

胍-有机磺酸氢键结构是一类基于胍-磺酸二维氢键网络的多样且灵活的框架结构。Ward课题组在过去的20年中对此框架结构进行了系统的研究。迄今为止,超过150种胍-有机磺酸与一系列大小形状迥异的客体分子组成了一个有着超过五百种主客体化合物单晶结构的结构库。

利用结构库,Ward课题组可以设计并预测主客体化合物结构。因此针对某些需要进行结构解析但不易结晶的目标分子,可以参照胍-有机磺酸结构库里的客体分子的大小形状,筛选合适的胍-有机磺酸体系与该目标分子共同结晶。形成的主客体化合物单晶则可通过X射线单晶衍射进行结构的解析和判定。20191005220536_034f95.jpg

图1 胍-磺酸二维氢键网络

该研究利用一系列范例分子,介绍了如何设计筛选及优化胍-有机磺酸体系以将目标分子装填在晶体框架结构中。所得的单晶主客体化合物有着高目标分子占有率,低无序或者没有无序,从而使得目标分子结构解析有很高的分辨率和准确性。同时,诸多例证证明了胍-有机磺酸框架有着足够的异常散射,可以提供可靠的分子绝对构型解析。最后,文中详细介绍了在有无序或者有溶剂包含在框架结构时,可以通过合理的设计,微调有机磺酸的结构进而减少无序、排除包含的溶剂分子,进而得到准确可靠的目标分子结构。

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图2 多手性中心复杂目标分子包含在胍-磺酸框架结构中

综上所述,基于胍-有机磺酸框架结构的结构解析方法可以快速、简便地将不易结晶的目标分子有序地包含在晶体框架结构中,继而得到精确的分子结构。该方法克服了晶体海绵法的诸多缺点,并与之互为补充,给为无法准确得知分子结构的有机合成工作者提供了新的解决方案。

纽约大学分子设计研究所(Molecular Design Institute)的Michael Ward课题组致力于晶体学研究。近年来在氢键框架结构、原子力显微镜监测晶体生长、晶型筛选、纳米晶体等诸多领域取得了突破性进展。本文第一作者为李源涛博士,第二作者为汤思爽,共同通讯作者为胡春华教授,Michael D. Ward教授。本课题由美国自然科学基金会材料科学与工程中心(MRSEC)支持。

原文链接 https://www.nature.com/articles/s41467-019-12453-6

来源:ibioworld BioWorld

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