《自然》：助长“癌症之王”胰腺癌，这群帮凶不可忽视！

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▎学术经纬/报道

在各种癌症中，胰腺癌因为早期难以发现、治疗难度大，患者五年生存率特别低，而有“癌症之王”的恶名。对胰腺癌的深入理解和治疗新策略无疑有着迫切需求。

顶尖学术期刊《自然》最近在线发表了一项有关胰腺癌的新研究。美国纽约大学（New York University）的一支研究团队首次提供了有力证据，表明胰腺癌的发展与我们过去没有重视的一群微生物——真菌有关。

说到微生物群与癌症的关系，科学家们在过去几年发现，肿瘤性胰腺中包含更丰富的微生物菌群，细菌成分是正常胰腺中细菌的1000倍。还有一些研究证据表明，肠道细菌与结肠癌、食道癌等肿瘤发生也有关系。

虽然都被归为“微生物群”，相比细菌，真菌对人类健康的影响远远没有得到足够的研究和重视。“我们组过去的工作发现，细菌会从肠道转移到胰腺；这项新研究则首次证实，真菌也会这样移动，而且相关真菌种群的变化会促进肿瘤的发生和生长。”这项研究的共同负责人George Miller博士概括。

▲George Miller博士领衔的团队致力于研究微生物群如何促进胰腺癌发展（图片来源：NYU Langone Health）

为了检查细胞发生癌变的过程中，真菌的组成是否有变化，研究人员首先采用了DNA测序的方法，在肿瘤性胰腺中寻找真菌特有的基因组信息，识别真菌种类。

与正常的胰腺组织相比，胰腺导管腺癌（最常见的胰腺癌类型）患者和相应小鼠模型中，胰腺内的真菌量显示出约3000倍的增加！而且，种群组成也与健康器官有明显差别。

▲胰腺导管腺癌（PDA）患者和胰腺癌小鼠（KC）的肿瘤组织内，真菌数量显著大于对照健康组（图片来源：参考资料[1]）

那么，肿瘤性胰腺中的真菌来自哪里呢？肠道与胰腺之间有直接相连的通道，供消化液进入肠道。研究人员猜测，或许肠道内的真菌可以由此进入胰腺。他们把一些带有荧光标记的真菌喂给小鼠。果然，短短30分钟后，就在胰腺中检测到了信号，表明肠道微生物可以直接影响胰腺微环境。

在癌变胰腺中比例增加的真菌中，研究人员观察到，一类叫马拉色菌（Malassezia）的真菌增长最多。马拉色菌属于单细胞酵母菌，在动物和人类皮肤上十分常见，我们皮肤常见真菌种群中有80%~90%都是马拉色菌。由于不断接触，人体通常能和这类真菌和平共处。然而，一旦皮肤破损，或身体免疫力下降等，这些真菌过度繁殖，就可能引起炎症。

▲马拉色菌（图片来源：Pixnio）

“我们早就知道马拉色菌是造成头屑和某些湿疹的原因，最近还有研究表明它们与皮肤癌、结直肠癌有关。”这项研究的另一位共同负责人Deepak Saxena教授说，“我们的新发现则提供证据说，马拉色菌在胰腺癌中大量存在。”

▲在PDA患者中，马拉色菌在肿瘤组织中比在肠道中更多（图片来源：参考资料[1]）

为了检验真菌变化对肿瘤生长的影响，研究小组用一种强效的广谱抗真菌药治疗胰腺癌小鼠。经过3周，小鼠胰腺内的真菌基本被清除。更可喜的是，肿瘤重量相比对照组有显著减小。不仅如此，在胰腺癌发展早期可见的导管发育不良现象也减少了20%~30%。

此外，配合抗真菌治疗后，标准化疗药物吉西他滨的抗癌效果得到了显著提高。

相反，如果小鼠胰腺重新被马拉色菌感染，癌细胞的生长速度会增加，相比感染其他无关真菌要增加20%。

▲使用抗真菌药物治疗小鼠3周，肿瘤重量相比对照组减少20%~40%（图片来源：参考资料[1]）

进一步研究发现，马拉色菌对胰腺癌的促进作用与一种叫甘露糖结合凝集素（MBL）的分子有关。MBL是一种肝脏中产生的蛋白质，能够与微生物细胞表面的分子结合，进而激活血液中的一系列蛋白质发生补体级联反应。这种炎性免疫反应有多种作用，包括刺激细胞生长、存活和移动，都是促进肿瘤生长的因素。

而在小鼠模型中，当缺失MBL或补体级联中的关键成分，即便胰腺中存在致病真菌，癌症进展也会得到延缓。这个结果提示，靶向MBL或控制真菌感染的免疫成分，或许也是对抗致命胰腺癌的一种途径。

▲研究示意图：马拉色菌通过补体级联反应促进胰腺炎症，促进胰腺导管腺癌的发展（图片来源：参考资料[2]）

无论是直接改变菌群还是靶向免疫成分，正如《自然》对该研究刊发的评论所说：“这项工作令人兴奋地指出了新疗法的可能性。”

参考资料

[1] Berk Aykut et al., (2019) The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1608-2

[2] Fungi accelerate pancreatic cancer. Nature. DOI: d41586-019-02892-y/d41586-019-02892-y

[3] Fungal invasion of pancreas creates cancer risk. Retrieved Oct. 8, 2019,

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191002140317.htm

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