广州医科大学在顶级医学期刊BMJ撰文，揭示非小细胞癌的最佳治疗方法

来源：iNature

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌报告总数的85％。临床上有很大比例的非小细胞肺癌（NSCLC）患者患有表皮生长因子受体（EGFR）突变，尤其是从不吸烟的东亚女性。

在过去的几十年中，这些患者的晚期治疗已经从经验性的细胞毒性治疗发展为靶向EGFR酪氨酸激酶治疗方案。到目前为止，已经开发出了多代EGFR-TKI，并且大多数这些TKI已被确立为标准的一线治疗药物。

但是，EGFR-TKI的持久应答仍然是长期的挑战。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）与其他治疗药物在不同作用机理上的生物学增效组合，包括化学疗法，单克隆抗体，免疫疗法和某些途径抑制剂，已被研究作为克服耐药性和延长生存期的一线选择。随着这些发展，出现了关于多种一线治疗中任意两种治疗之间的相对功效和安全性的问题。

2019年10月7日，广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，在顶级医学期刊BMJ（IF=28）在线发表题为“Efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis”的系统回顾和网络荟萃分析文章，该研究数据来自PubMed，Embase，Cochrane对照试验中央登记册，ClinicalTrials.gov和多个国际会议数据库。共18项符合条件的试验涉及4628例患者和12种治疗方法。

该研究发现与其他一线治疗相比，晚期EGFR突变NSCLC患者的奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞联合化疗与最佳无进展生存期和总体生存期获益相关。导致第19个外显子缺失和Leu858Arg突变的患者获得最佳无进展生存期的治疗分别是奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌报告总数的85％。临床上有很大比例的非小细胞肺癌（NSCLC）患者患有表皮生长因子受体（EGFR）突变，尤其是从不吸烟的东亚女性。在过去的几十年中，这些患者的晚期治疗已经从经验性的细胞毒性治疗发展为靶向EGFR酪氨酸激酶治疗方案。

到目前为止，已经开发出了多代EGFR-TKI（第一代：包括埃洛替尼，吉非替尼和icotinib；第二代：包括dacomitinib和afatinib；以及第三代osimertinib ），并且大多数这些TKI已被确立为标准的一线治疗药物。但是，EGFR-TKI的持久应答仍然是长期的挑战。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）与其他治疗药物在不同作用机理上的生物学增效组合，包括化学疗法，单克隆抗体，免疫疗法和某些途径抑制剂，已被研究作为克服耐药性和延长生存期的一线选择。随着这些发展，出现了关于多种一线治疗中任意两种治疗之间的相对功效和安全性的问题。

网络图比较了晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）不同组患者的不同治疗结果

此外，先前的研究表明，第19个外显子缺失和Leu858Arg突变约占EGFR突变的90％，应该被认为是不同的生物学和临床实体。因此，对于被这两种常见EGFR突变分层的患者，理想的治疗方法可能有所不同，尽管尚未对此假设进行调查。

网络荟萃分析的汇总估计

已经进行了数十项仅使用直接比较模型的随机对照试验和成对荟萃分析，作为一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的比较疗效和安全性的确凿证据。但是，他们无法解决上述问题。因此，需要网络荟萃分析来综合直接和间接比较的证据，以确定最佳的可用治疗方法。以前的网络荟萃分析仅部分比较了晚期EGFR突变的NSCLC患者的治疗方法，但尚未纳入近期的替代治疗方法。

通过精心设计和比较的合成方法，该研究对随机对照试验进行了网络荟萃分析，以研究抗癌药的相对疗效和安全性。所有一线治疗均需对晚期EGFR突变的NSCLC患者进行治疗，然后按EGFR突变类型（第19个外显子缺失和Leu858Arg突变）进行亚组分析，以找出最佳的临床选择。

该研究是系统回顾和网络荟萃分析，数据来自PubMed，Embase，Cochrane对照试验中央登记册，ClinicalTrials.gov和多个国际会议数据库。共18项符合条件的试验涉及4628例患者和12种治疗方法：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs;奥西替尼，达科米替尼，阿法替尼，厄洛替尼，吉非替尼和icotinib），培美曲塞化疗，培美曲塞免费化疗以及联合治疗（阿法替尼加西妥昔单抗，贝伐单抗，吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗和吉非替尼加培美曲塞为基础）。

针对晚期表皮生长因子受体突变，非小细胞肺癌，分层为第19个外显子缺失和Leu858Arg亚组的患者，其安全性的可比治疗的贝叶斯排名概况

与吉非替尼（第一代EGFR-TKIs）联合以培美曲塞（化疗药物）为基础的化疗（危险比0.95）一致，奥西替尼（osimertinib，第三代EGFR-TKIs）显示出最有利的无进展生存期。

奥西替尼（osimertinib，第三代EGFR-TKIs）和吉非替尼（第一代EGFR-TKIs）加培美曲塞（化疗药物）为基础的化疗在提供最佳总体生存获益方面也一致。一般而言，联合治疗会引起更大的毒性，尤其是厄洛替尼加贝伐单抗，这会引起3级或更高级别的最严重不良事件。

通过两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳无进展生存相关，吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗与Leu858Arg突变患者的最佳无进展生存相关。

总而言之，与其他一线治疗相比，晚期EGFR突变NSCLC患者的奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞联合化疗与最佳无进展生存期和总体生存期获益相关。导致外显子19缺失和Leu858Arg突变的患者获得最佳无进展生存期的治疗分别是奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗。

参考信息：

https://www.bmj.com/content/367/bmj.l5460