三篇Nature论文惊人发现，癌细胞可“接管”大脑神经元网络，促进肿瘤生长
9 月 18 号，Nature 发布了三项研究共同揭示了癌细胞一个不为人知的神奇能力：癌细胞能够“接管”大脑中复杂的神经元网络并促进其生长。
在其中的两篇研究中，研究人员发现神经胶质瘤细胞可通过 AMPA 受体依赖性神经元-神经胶质瘤突触进行电化学交流，进而促进神经胶质瘤发展。同时他们发现使用麻醉、AMPA 受体拮抗剂吡仑帕奈和癫痫药物，可阻断电化学信号转导并能抑制神经胶质瘤生长，延长小鼠存活率。
而乳腺癌脑转移细胞则是通过癌细胞与谷氨酸能神经元之间的伪三方突触，吸收大脑中最丰富的神经递质谷氨酸盐的化合物，进而促进脑转移肿瘤生长。
斯坦福大学神经肿瘤儿科医生 Monje 表示，“我们从没想过肿瘤可以形成像大脑一样的电活动组织，这让我们意识到神经系统在肿瘤生长中起到重要的作用，同时，癌细胞这样的能力也可使我们对特定肿瘤治疗开发新疗法。”
神经胶质瘤中发现的突触
2014 年，德国海德堡大学神经学家 Frank Winkler 在研究一些脑肿瘤细胞建立的交流网络中神奇地观察到了突触，对此，他和他的团队感觉到难以置信。
突触作为中枢神经系统中神经元之间相互传递信息的方式，可使一个神经元的冲动传递到另一个神经元。目前已知的突触有两类，化学突触和电突触。化学突触通过释放和接受神经递质来传递信息，而电突触则不需要依赖化学物质，通过神经膜间的缝管连接来实现电信号的直接传递。
既往研究认为，神经胶质瘤是通过神经元的旁分泌和自分泌机制来使其发展，那么，突触这样一个结构怎么会在癌细胞中发现呢？
研究人员起初认为肿瘤内的突触是随机发生的，但随后研究发现，培养基中生长的癌细胞、人神经胶质瘤细胞注入小鼠体内以及十名神经胶质瘤患者的样本中均发现了突触，这些神经胶质细胞突触具有典型的突触超微结构，位于肿瘤微管上，并由 AMPA 亚型的谷氨酸受体介导产生突触后电流。
无独有偶，斯坦福大学神经肿瘤儿科医生 Monje 和她的团队在儿童神经胶质瘤中神经元和肿瘤细胞中发现了突触，而神经元和神经胶质瘤的相互作用正是通过 AMPA 受体依赖性神经元-神经胶质瘤突触进行电化学交流，同时神经元活动还激活非突触活动依赖性钾电流，其通过间隙连接介导的肿瘤相互连接被放大，形成电耦合网络，促进神经胶质瘤发展。
这两个同时期但不同团队的研究发现肿瘤突触可促进肿瘤进展。
Monje 说，“她的研究成果解释了神经胶质瘤患者的一些令人费解的特征。众所周知，这些肿瘤非常难治。它们不是形成一个坚硬致密的物质，而是在大脑中编织，因此很难去除。如果神经胶质瘤浸润了大脑中一大片区域，患者几乎没有什么症状，因为肿瘤似乎并不会破坏很多大脑回路”。
“如果这个结果广泛适用于更多的癌症，那么脑部肿瘤的治疗充满挑战也不足为奇。”瑞士洛桑大学路德维希癌症研究所的癌症生物学家 Johanna Joyce 表示。而对于肿瘤细胞可整合到大脑神经网络，她说，“这很严重。”
乳腺癌脑转移中也发现突触
这种情况并不只是脑肿瘤才会出现。在同时发布的第三篇 Nature 论文中，洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所的一位肿瘤科学家 Douglas Hanahan 和他的团队在检索肿瘤基因表达数据时发现，大脑中乳腺癌细胞表现出了神经元的行为。
众所周知，三阴性乳腺癌是癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因 Her-2 均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的 10.0%～20.8%，因为预后较其他类型差，三阴性乳腺癌脑转移发生率为 20%，一直是乳腺癌治疗中的难点和热点问题。
他们发现当乳腺癌细胞浸润入脑时，选择了一种与侵袭性肿瘤生长有关的神经信号通路，包括 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)的配体激活，这是脑转移定植的关键且与预后不良有关。图 | 癌细胞（右侧）与神经元形成突触连接（来源：Nature）
鉴于在某些原发性肿瘤中 NMDAR 激活是自分泌的，但人体和小鼠乳腺癌脑转移细胞可以表达 N-甲基-D-天冬氨酸受体，但分泌的谷氨酸不足以致于无法诱导信号传递，这时就会在癌细胞和谷氨酸能神经元之间形成伪三方突触，通过吸收大脑中最丰富的神经递质谷氨酸盐的化合物，进而促进肿瘤生长。
德国法兰克福大学研究脑部肿瘤的 Lisa Sevenich 表示，以上这三篇 Nature 研究都发现了肿瘤细胞具有强大的适应环境能力。对于肿瘤细胞来说，大脑是一个机端恶劣的环境，但不知道什么原因，肿瘤细胞成功采用并应用了大脑中神经元交流的机制。
那癌细胞这样的特点，目前有没有开发出新的治疗方法呢？
对此，Sevenich 表示，开发新治疗方法的诀窍在瞄准神经元-肿瘤细胞的同时，不损害大脑细胞的正常连接。但他认为这将会很困难，如果这些细胞接管了大脑中已经存在的某些回路，就很难有选择性地去除它们。
但值得高兴的是，Winkler 和 Monje 团队在他们发表的研究中证实，使用麻醉、 MPA 受体拮抗剂吡仑帕奈、一种癫痫药物可缓解小鼠内神经胶质瘤的扩散和生长。但研究者目前仍希望通过阻断肿瘤细胞和神经元之间的联系来阻止肿瘤生长。
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编辑：王新凯
参考：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02792-1
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02746-7
ZENG Q, MICHAEL I P, ZHANG P, et al. Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis[J]. Nature, 2019.
VENKATARAMANI V, TANEV D I, STRAHLE C, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression[J]. Nature, 2019.
VENKATESH H S, MORISHITA W, GERAGHTY A C, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits[J]. Nature, 2019.