【人物与科研】南京大学李桂根教授课题组：铜和钴共催化的氧气氧化（苯并）唑类的交叉脱氢偶联反应

双含氮杂芳基化合物是一种重要的结构单元，广泛存在于市售药品、功能性材料、配体和天然产物中。交叉脱氢偶联反应（CDC）可以避免预先官能团化，副产物只有氢气或者水，是一种构建C-C键的理想策略。近年来，通过交叉脱氢偶联反应策略形成1,3-含氮杂环-1,3-含氮杂环化合物引起了研究者的广泛关注，并取得了一些进展。目前存在的问题是重金属盐负载较高、底物范围较窄。近日，南京大学化学化工学院化学与生物医药科学研究所李桂根教授课题组第一次利用Co(NO₃)₂·6H₂O/Cu(OAc)₂·H₂O催化体系，以空气中氧气作为氧化剂，在醋酸钠协助下，实现了有价值的不对称双杂芳基化合物的构建，其中包括双苯并唑类化合物选择性的构建，这在先前的CDC反应中没有被报道过。此反应利用催化量的钴和铜，能够实现（苯并）唑类的交叉脱氢偶联反应，为合成具有潜在活性应用价值的双芳杂环化合物提供了新方法。另外，此反应避免了以往反应中当量的重金属盐的使用，符合经济性和绿色环保的原则。相关成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/c9gc02464f）。

图1 钴铜共催化的（苯并）唑类的交叉脱氢偶联反应

（来源：Green Chem.）

李桂根教授课题组近期主要研究方向及最近成果：

（1）新型手性配体的开发。发现并定义多面3D 手性和多面pseudo C₂对称性。最新成果“Multilayer 3D Chirality and Its Synthetic Assembly”发表在Research上（Research, 2019, 6717104）。

（2）新型手性GAP试剂和 GAP化学技术的开发。通过GAP化学实现无需柱层析或重结晶的绿色化学合成（J. Org. Chem. 2016, 81, 2488; J. Org. Chem. 2016, 81, 7654; J. Org. Chem. 2018, 83, 644）。

（3）碳氢键官能团化以及交叉脱氢偶联反应（Nature Commun. 2015, 6, 6462; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12775; Chem. – Eur. J., 2016, 22, 12286; J. Org. Chem., 2016, 81, 11743; Org. Lett., 2016，18，1258; Org. Lett., 2017, 19, 4676; Org. Lett., 2017, 19, 5589; Green Chem. 2019, DOI: 10.1039/c9gc02464f）。

欢迎对有机化学感兴趣的硕士、博士研究生联系加入南京大学化学化工学院李桂根教授课题组。

1962年9月出生。江苏师范大学学士（1984），南开大学硕士（1987），1987年至1990年任南京大学化学系助理教授。1995年获美国亚利桑那大学博士学位。1995年至1997年美国Scripps研究所博士后工作期间，对于K. Barry Sharpless教授的2001年诺贝尔化学奖研究课题起到关键作用。1997先后任美国德州理工大学助理教授/副教授/教授/最高荣誉教授（Paul Whitfield Horn Professor）和南京大学adjunct教授。国家杰出青年基金（海外），2011中国国家级特聘专家，江苏省“双创计划”，南京市“321计划”入选者。 2015-2018连续四年入选“中国高被引学者”。主持国家自然科学基金委员会重点和面上项目。目前担任国家自然科学奖、中国科学院陈嘉庚科学奖、中央组织部、国家外国专家局、自然科学基金委员会、教育部高等学校科学研究优秀成果奖、国家杰出青年基金等奖项的评审专家，教育部战略研究项目课题组咨询专家，上海交通大学国际咨询委员会委员（2015-2016），中国科学院上海有机化学研究所创新团队成员（2004-2011），南京大学生命化学协同创新中心特聘专家，化学化工学院学术委员会和国际化委员会委员，南京大学化学与生物医学科学研究所执行所长，美国化学会西南地区分会主席等职务。共发表论文 330余篇，H-Index=53，其中5篇论文为 top 1% 高被引论文。

主要学术贡献：（1）发现并定义多面3D手性，有机三明治手性，多层面pseudo C₂对称性。（2）建立新型手性GAP试剂和 GAP化学的技术应用，实现无需柱层析或重结晶的绿色化学合成。（3）实现金属催化烯烃/炔烃的胺卤化和双胺化反应。（4）建立世界上第一台多肽液相合成仪的（www.GAPPeptides.com）。（5）提出了GASyn（Group-AssistedSynthesis）化学新概念，利用官能团的设计来提高有机合成的效率。（6）实现不对称催化allenoate/allenolate的Aldol 反应，并用于β-卤代Morita-Baylis-Hillman（MBH）产物的合成，同时实现非路易斯碱诱导的MBH反应。（7）Domino环化和定点碳氢键官能团化反应。

江苏省特聘教授，博士生导师，南京大学“功能有机小分子合成”课题组组长。2001年本科毕业于中国科学技术大学。2006年博士毕业于上海有机化学研究所，导师李超忠教授。2007-2012年在美国南佛罗里达大学从事博士后研究，导师是Peter X. Zhang教授。2012年7月任南京大学化学化工学院副教授。迄今为止已经在一级化学学科顶级期刊Angew. Chem.Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.等共计发表12篇文章，取得了一系列杰出的研究成果。拥有面积约为200平方米的实验室，现指导包括4名博士研究生、5名硕士研究生、1名助理研究员及若干本科生组成的研究团队。主持二项国家自然科学基金面上项目（2015-2018；2019-2022），并作为子课题负责人参与一项国家自然科学基金重点项目（2014-2018）。作为首席科学家组建科研团队，并主持江苏省“青蓝工程”科技创新团队（2014-2017）。2012年获聘“江苏省特聘教授”，并于2015年考核获得优秀，同时获得“江苏省特聘教授”续聘资格。

铜和钴共催化的氧气氧化（苯并）唑类的交叉脱氢偶联反应

双含氮杂环化合物是市售药物、功能材料、配体和天然产物等分子中的重要结构单元。交叉脱氢偶联（CDC）反应是将两个分子或一个分子上的两个碳原子上的氢原子去除而发生偶联，不需要提前官能团化，大大缩短反应步骤，是形成C-C键的最理想策略。 然而，利用CDC反应方法来合成双杂环化合物特别具有挑战性，原因主要包括：（1）具有弱酸性的含氮杂环化合物容易被氧化，而偶联反应条件往往是强氧化性的；（2）具有弱酸性的含氮杂环化合物容易发生自偶联反应。因此，课题组需要很好地控制催化循环中两个金属化过程的反应性和选择性，去抑制不需要的自偶联反应，从而达到提高交叉偶联反应产率的目的。

图2 过渡金属催化重金属盐作氧化剂的（苯并）唑类交叉脱氢偶联反应以及钴铜共催化的空气做氧化剂的（苯并）唑类交叉脱氢偶联反应

（来源：Green Chem.）

近年来，通过这种CDC反应策略形成1,3-含氮杂环-1,3-含氮杂环化合物已取得令人瞩目的进展（图2）。2011年，Ofial课题组第一次报道了利用钯作为催化剂，当量的银盐作为氧化剂，苯并唑类与恶唑或噻唑的CDC反应；2012年，You课题组报道了在钯催化下，铜盐作为氧化剂，更为相似的唑类与唑类之间的交叉脱氢偶联；2012年，Wang课题组避免了使用贵金属作为催化剂，利用当量的铜实现了苯并唑类与唑类之间的反应；同年，Zhang课题组利用催化量的铜在当量的碳酸银作用下也可以实现苯并噻唑与噻唑的反应。然而，此类反应仍有很多问题需要去克服。首先，反应均使用当量的重金属作为氧化剂，对环境污染大，反应成本较高。其次，此种类型的交叉偶联反应对于选择性构建苯并唑类-苯并唑类的交叉脱氢偶联反应从未被报道。因此，寻找绿色环保的氧化剂实现底物范围更广的苯并唑类CDC反应对于现实生产的经济性和环保性有重要意义。

之前曾有报道空气或氧气作为氧化剂就可以实现过渡金属催化的偶联反应，但是这些反应主要应用于构建自偶联产物，对于选择性构建交叉偶联产物不适合。最近，研究者发现，共金属催化在CDC反应中有着独特的应用。它不仅可以控制与催化循环相关的金属化过程的反应性和选择性，而且可以抑制自偶联产物的生成，从而提高CDC反应的产率。2006年，Li课题组第一次报道了利用钴和铜共催化条件下1,3-二羰基化合物与烯丙基化合物的CDC反应。2015年，Lei课题组报道了利用锌和铟作为共催化剂，三乙胺为碱，醛和端炔的CDC反应。2018年，Zhang课题组报道了钴和锰共催化、氧气做氧化剂的含有导向基团的化合物的CDC反应。受这些报道以及课题组前期已有的偶联反应研究的启发，李桂根教授课题组报道了钴和铜共催化的，空气作为氧化剂的（苯并）唑类的CDC反应。

底物筛选结果显示，在Cu(OAc)₂·H₂O和Co(NO₃)₂·6H₂O作催化剂，1.0当量醋酸钠协助下，苯并噻唑1a可以与苯并恶唑1b发生交叉脱氢偶联反应，产率达到76%。

图3 不同取代基的苯并噻唑和苯并恶唑CDC反应

（来源：Green Chem.）

在最优条件下，作者筛选了苯并噻唑和苯并恶唑的底物范围（图3），发现苯并噻唑可以与给电子基苯并恶唑反应（3b、3c、3d和3g），还可以与吸电子基苯并恶唑反应（3e和3f），产率较好。苯并恶唑也可以和给电子基苯并噻唑（3i）或吸电子基苯并噻唑反应（3h），得到较好的产率。另外，带有给电子或吸电子取代基的（OMe、Cl）苯并噻唑可以与带有各种取代基的（OMe、Me、t-Bu、Cl）的苯并恶唑反应，生成具有两种官能团的双杂环化合物（3j-3o），产率中等到良好，这为后期继续修饰双杂环化合物提供了可能。

图4 其他苯并唑类交叉脱氢偶联反应底物范围拓展

（来源：Green Chem.）

在最优反应条件下，作者继续对其他类型的CDC反应进行了拓展（图4）。有意思的是，底物可以与更为相似的底物发生交叉脱氢偶联反应。例如，苯并恶唑可以与5-叔丁基苯并恶唑反应（3p）；5-甲基苯并恶唑可以与5-叔丁基苯并恶唑反应反应（3q）；5-甲基苯并恶唑甚至可以与6-甲基苯并恶唑反应（3r）；苯并噻唑也可以与6-甲氧基苯并噻唑反应（3s），产率均良好。另外，作者还尝试了以往报道过的苯并唑类与恶唑或噻唑的交叉偶联反应，发现此反应条件也适合这些交叉偶联反应。例如，苯并恶唑可以分别与恶唑或者噻唑反应（3t-3y），苯并噻唑也可以分别与恶唑和噻唑反应（3z、3a’、3b’），噻唑与恶唑之间也可以反应（3c’和3d’），产率中等到良好。

为了探索铜、钴、氧气、醋酸钠以及溶剂在此交叉偶联反应中发挥的作用，作者做了一系列控制实验（图5）。当在一个大气压氧气下反应时，交叉偶联反应产率降为56%，自偶联产物4a产率升高为22%，另一种自偶联产物4b降低到12%。当反应在充满氩气的条件下进行时，交叉偶联反应产物及自偶联产物产率都极低。这说明了空气中的氧气参与了以上偶联反应。在不加Cu(OAc)₂·H₂O时，没有产物生成。在不加Co(NO₃)₂·6H₂O和/或醋酸钠时，产物3a的选择性降低。溶剂筛选实验发现，在溶剂1-氟-2-(三氟甲基)苯和氟苯中交叉偶联反应的选择性较好。这说明了催化量的Cu(OAc)₂·H₂O对于形成交叉偶联产物是必不可少的，催化量的Co(NO₃)₂·6H₂O以及溶剂1-氟-2-(三氟甲基)苯或氟苯有利于交叉偶联产物的生成，醋酸钠可以提高这种交叉偶联反应的效率。

图5 控制实验

（来源：Green Chem.）

基于以上研究以及课题组前期的报道，作者提出了可能的反应机理（图6）。由已知反应可知，一个协同金属化-去质子化过程往往由酸性相对更强的杂芳环化合物的C-H键开始。因此，醋酸铜首先与苯并恶唑2a反应生成苯并恶唑铜中间体A，其与醋酸铜反应得到三价铜中间体B。随后，三价铜中间体B与苯并噻唑1a进行协同金属化和去质子化反应，得到三价铜中间体C。最后，三价铜中间体C发生还原消除，生成交叉偶联产物3a，同时生成醋酸亚铜，其由被氧气氧化得到的三价钴继续氧化，在加入的醋酸钠的协助下得到醋酸铜，继续进入下个催化循环。

图6 机理研究

（来源：Green Chem.）

该研究工作利用Co(NO₃)₂·6H₂O/Cu(OAc)₂·H₂O催化体系，以空气中氧气作为氧化剂，在醋酸钠协助下，实现了（苯并）唑类之间交叉脱氢偶联反应。其中苯并唑类之间的选择性交叉脱氢偶联反应是第一次被报道。此绿色环保且符合原子经济性的方法，未来有可能用于合成其他有价值的交叉脱氢偶联产物，目前还正在研究中。这一成果近期发表在Green Chemistry杂志上（Green Chem. 2019，DOI:10.1039/c9gc02464f），该论文作者依次为：李艳荣，钱芬，葛霞， 刘涛，HiteshB. Jalani，陆红健和李桂根。通讯作者为李桂根老师和陆红健老师。上述研究工作得到了国家自然科学基金委（No. 21672100,21871131），Robert A. WelchFoundation（D-1361, USA）和南京大学的大力资助。

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