徐涛课题组报道新型荧光蛋白 | “小柯”论文速递
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美国匹兹堡大学医学院Dario A. A. Vignali研究组撰写综述文章，阐述了PD-1、PD-L1和CTLA-4以外的抑制受体和配体。2019年10月14日的《自然—免疫学》在线发表了这篇综述文章。
文章说，尽管针对抑制受体（IRs）CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫疗法已在癌症方面取得了实质性的临床进展，但仍有相当一部分患者对治疗没有效果。
靶向新型IR-配体途径结合当前的免疫疗法可改善临床疗效。新的临床免疫疗法靶向T细胞表达的IR（LAG-3，TIM-3和TIGIT）以及B7家族中的抑制性配体（B7-H3，B7-H4和B7-H5），尽管其中许多靶标具有复杂的生物学和不清楚的作用机制。在靶向这些IR方面仅取得了很少的临床效果，当前的免疫治疗设计可能不是最佳的。
这篇综述涵盖了靶向新型IR-配体途径的生物学及其免疫疗法的当前临床状况，无论是单一疗法还是与PD-1或其配体PD-L1的抗体联用。对这些靶标的基础生物学的进一步了解对于开发有效的癌症免疫疗法至关重要。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41590-019-0512-0
美国哈佛医学院Michael C. Carroll和基因泰克公司Shannon J. Turley团队，合作发现了通过小肠淋巴集结（PP）基质的机械诱导调节淋巴细胞迁移和粘膜抗体反应。该研究于2019年10月14日在线发表于《自然—免疫学》。
研究团队报告说小肠PP包含专门的导管系统，该系统引导吸收的液流通过肠道上皮。值得注意的是，PP 纤维母细胞网状细胞（FRC）通过机械敏感离子通道Piezo1对导管流体的流动作出了响应。
在表达CCL19的基质上，Piezo1的流体流动中断或遗传缺陷导致血管周FRC和相关的高内皮小静脉发生明显的结构改变。
反过来，这会削弱淋巴细胞进入PP和黏膜抗体反应的启动。这些结果确定了导管介导的流体流动在维持PP动态平衡和粘膜免疫中的关键作用。
据悉，FRC及其专门的胶原纤维称为“导管”，形成支持淋巴组织的基本结构单元。在淋巴结中，导管可将组织液和小分子从传入淋巴管传输到淋巴结实质中。但是，导管功能的免疫学作用仍然不清楚。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41590-019-0505-z
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41590-019-0500-4
美国加州大学圣地亚哥分校Kun Zhang小组利用高通量测序方法，揭示了同一细胞中转录组和染色质可及性图谱。这一研究成果2019年10月14日在线发表在《自然—生物技术》上。
研究人员利用基于液滴的单核染色质可及性和mRNA表达测序（SNARE-seq）的手段进行大规模测序，这种方法可以将细胞的转录组与其可利用的染色质连接起来。
具体而言，在许多平行液滴中，Tn5转座酶在通透性细胞核中捕获了可及的位点，利于同一细胞中mRNA分子和DNA条形码的标记。
为了证明SNARE-seq的实用性，研究者构建了新生和成年小鼠大脑皮层5081和10309个细胞的连接概况。
研究人员重建了主要和稀有细胞类型的转录组和表观遗传图谱，揭示了对于低丰度细胞来说谱系特异性的可及位点，并在神经发育过程中将启动子可及性与转录水平联系起来。
据悉，单细胞RNA测序可以揭示细胞的转录状态，但对于开放或可进入染色质区域相关的上游调节环境知之甚少。相同细胞内可及染色质和RNA的联合分析将使转录调控与其输出相匹配。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41587-019-0290-0
美国斯坦福大学Ash A. Alizadeh研究组通过整合深度学习方法，预测 II类HLA对抗原的呈递。该项研究成果在线发表于2019年10月14日的《自然—生物技术》。
研究人员描述了MARIA（具有递归集成架构的主要组织相容性复合体分析），一种多模态递归神经网络，用于在许多感兴趣的基因中预测特定情况下II类白细胞抗原（HLA）呈递抗原的可能性等位基因。
除了进行体外结合测试外，还利用质谱对MARIA鉴定的HLA结合肽段进行了序列分析，以及抗原基因的表达水平和蛋白酶切割位点的标记。
因为它利用了这些多样化的训练数据和改进的机器学习框架，所以MARIA（曲线下面积= 0.89–0.92）优于现有的验证数据集中的方法。
在独立的癌症新抗原研究中，具有较高MARIA评分的肽更有可能引起强烈的CD4 + T细胞反应。因此可以利用MARIA鉴定多种癌症和自身免疫性疾病中的免疫原性表位。
据悉，准确预测人II类白细胞抗原（HLA）对抗原呈递对于疫苗研发和癌症免疫治疗具有重要价值。
目前，体外结合训练数据的计算方法受到训练数据不足和算法约束的限制。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41587-019-0280-2
瑞士洛桑大学David Gfeller和Michal Bassani-Sternberg等研究人员，合作开发出可用于准确预测II型人类白细胞抗原分子（HLA-II）表位的新技术。该项研究成果在线发表在2019年10月14日的《自然—生物技术》上。
研究人员将无偏倚质谱技术与模体逆卷积算法相结合，来描绘和分析从HLA-II分子洗脱的总共99265种独特的肽。
然后，研究人员用这些数据训练了抗原决定簇预测算法，并改进了对病原体和与肿瘤相关的II类新表位的预测。
据介绍，HLA-II所呈现的表位的预测准确性有限，这限制了疫苗和治疗设计。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41587-019-0289-6
德国莱茵范伦威弗尔·波恩大学Philipp Leyendecker小组报道了一项新型技术，可用于脂质代谢的复杂性追踪和单细胞追踪。相关论文2019年10月14日在线发表在《自然—方法学》上。
使用点击化学质谱仪报告分子策略，研究人员为炔烃标记的脂质开发了一种特定的、高度敏感且稳定的示踪方法。
该方法使得能够进行样品多路复用，从而改善了样品比较。研究人员通过对肝细胞甘油脂代谢的时间分辨分析，以及对120个标记脂质种类的平行定量监测来证明了这一点。
其超高的灵敏度能够对脂肪酸掺入中性和膜脂中进行单细胞分析。这些结果证明了脂质稳态在单细胞水平上的稳健性。
据悉，细胞脂质代谢是一个复杂的网络过程，包括数十种酶、多个细胞器和一千多种脂质。在这个网络中追踪代谢反应是一项重大的技术和科学挑战。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41592-019-0593-6
机器学习指导的光敏感通道蛋白工程化使微创光学遗传学成为可能，这一成果由美国加州理工学院Frances H. Arnold和Viviana Gradinaru等研究人员合作取得。相关论文2019年10月14日在线发表于《自然—方法学》。
研究人员设计了光门控光敏感通道蛋白（ChR），其电流强度和光敏感性可实现微创神经元回路的研究。
当前应用于哺乳动物大脑的ChR工具需要进行颅内手术，以进行转基因递送和植入光缆，从而产生少量组织的光依赖性激活。
为了在不需要侵入性植入的情况下促进扩展的光遗传学，研究人员的工程方法利用了大量的ChR变体文献来训练用于设计高性能ChR的统计模型。
通过在102个具有功能特征的ChR有限实验集上训练的高斯过程模型，研究人员设计了具有高光敏性的高光电流ChR。其中的三个ChRger1–3可通过全身性转基因递送实现神经系统的光遗传学激活。
ChRger2无需光纤植入即可实现光诱导的神经元兴奋，也就是说，该视蛋白能够进行经颅光遗传学。
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41592-019-0583-8
相关论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41592-019-0613-6
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