【学术前沿】学会青年工作委员会委员、WLLA四期学员、四川大学贾大教授团队揭示囊泡运输在脑桥小脑发育不全症的致病机制
脑桥小脑发育不全（Pontocerebellar hypoplasia,PCH）是一组涉及脑发育的神经系统疾病，该病会对患者的脑桥和小脑功能造成严重损害。患者通常幼年发病且病情会随病程的发展日渐加重，病征主要表现为头小畸形、整体发育延迟、行动不便以及轻度至重度智力障碍1,2。迄今为止，已经发现了十几个基因与PCH的发生和发展有关，其中多数基因与RNA加工相关。最近，基因测序从病人身上发现了TBC1D23是引起PCH的新型基因3-5。TBC1D23基因的纯合突变导致其C端结构域的缺失。与目前多种PCH相关基因不同的是， TBC1D23介导细胞中内吞体与高尔基体之间的囊泡运输，与RNA加工无关6,7。但是，TBC1D23导致PCH的分子机制还并不清楚。
近日，中国细胞生物学学会青年工作委员会委员、WLLA四期学员、四川大学贾大课题组在PNAS上发表了题为Structural and functional studies of TBC1D23 C-terminal domain provide a link between endosomal trafficking and PCH的长文。该研究综合利用斑马鱼模型、结构生物学及细胞生物学等手段阐释了TBC1D23的C端结构域在囊泡运输和神经发育方面所发挥的重要作用，证实了囊泡运输的缺陷是导致PCH的重要原因，为探索PCH的分子机制迈出了重要的一步。
该研究首先构建了TBC1D23敲减的斑马鱼模型，较好地模拟了TBC1D23病人神经发育异常和运动机能障的表型。同时，作者在斑马鱼体内确定了TBC1D23的C端结构域在脑和神经发育方面不可或缺的重要作用。
为了说明TBC1D23的C端结构域在这一生理过程中发挥作用的分子机制，作者解析了TBC1D23 C端结构域的晶体结构，发现该结构域是一个非典型的PH 结构域。作者进一步发现C端可以和包括PI(4)P（主要位于高尔基体，起识别和定位作用）在内的磷脂特异性地结合。通过一系列生化数据，作者鉴定了TBC1D23与PI(4)P，及内吞体上WASH复合物结合的关键位点。作者验证了这些关键位点在囊泡运输、斑马鱼神经发育中的作用，发现其在细胞中功能与斑马鱼神经发育中的功能正相关。最后 ，作者提出了TBC1D23介导囊泡运输的具体模型，并明确提出囊泡运输的缺陷是TBC1D23突变引起PCH的内在机理。
总结来说，作者使用丰富的体内、体外生物学数据展示了TBC1D23 C端结构域所发挥的重要生理功能。该研究揭示了囊泡运输过程中运输调节蛋白与蛋白、磷脂的相互作用，为进一步探索PCH的分子机制提供了重要的线索。
本文通讯作者贾大，目前为四川大学华西第二医院/生物治疗国家重点实验室教授、博士生导师。实验室从事囊泡运输与相关疾病(包括神经疾病、肿瘤等)分子机制的研究。在Nature等国际期刊发表论文27篇，文章被引用3100余次。自2015年底在四川大学建立实验室以来，作为通讯/共同通讯作者在PNAS （2018、2019）、Nature Communications （2016）、STTT（2016、2017）、JBC （2019）、Traffic （2018）等期刊发表研究论文或者综述。课题组研究成果入选四川大学2018年“10大基础科学进展”。
贾大是中国细胞生物学会青年工作委员会委员，细胞黄浦（WLLA）研修班四期学员、四川省细胞生物学会科普分会副主任，并于2016年荣获中国细胞生物学会全国联动“诺贝尔奖解读”科普一等奖。
原文链接：
https://www.pnas.org/content/early/2019/10/14/1909316116
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