【人物与科研】武汉大学周强辉教授课题组：钯和降冰片烯协同催化的双任务型甲基化策略

Catellani反应是在钯和降冰片烯的共同作用下对芳环上非活化的远程碳氢键进行直接官能化的一类多米诺反应。基于该策略，周强辉教授课题组发展了以环氧化合物为烷基化试剂的新型Catellani反应，用于高效构建异色满和苯并二氢呋喃杂环骨架（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3444–3448, Org. Chem. Front., 2018, 5, 2533–2536）。利用此策略，他们还完成了具有苄位季碳中心的四氢化萘、二氢化茚类化合物（ACS Catal., 2018, 8, 4783–4788）以及四氢异喹啉（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10980–10984）等苯并环类分子骨架的高效构建。此外，他们还发展了一系列新型的二价钯启动的“Borono-Catellani”反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7161–7165, Chem. Sci., 2019, 10, 8384−8389, Org. Lett. 2019, 21, 3323−3327）。最近，周强辉教授课题组在该领域又取得了新的突破，他们发展了一种新型的双任务型甲基化策略（Dual-Tasked C-H Methylation），相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15986−15993）。

图1. 本工作入选杂志主封面（Front Cover）

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

周强辉教授课题组一直致力于高效、实用的合成方法学和全合成研究。自成立以来课题组已经在国际知名学术期刊发表论文17篇，包括Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci.，ACS Catal.等国际知名期刊。研究工作受到国内外同行广泛关注和认可，多次被《Synfacts》、《有机化学》、Organic Chemistry Portal等作为亮点评述。

周强辉，武汉大学化学与分子科学学院教授，高等研究院兼职研究员，博士生导师。2005年至2010年在中科院上海有机化学研究所攻读博士学位，导师是马大为研究员（2018年“未来科学大奖”物质科学奖获得者之一）。随后到美国Scripps研究所进行博士后研究（合作导师：Phil Baran教授，麦克阿瑟天才奖获得者、美国科学院院士）。他在博士和博士后工作期间在Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等专业顶级期刊上发表论文7篇。2015年加入武汉大学化学与分子科学学院，开展独立科学研究工作。课题组主页：http://qhzhou.whu.edu.cn。

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钯和降冰片烯协同催化的双任务型甲基化策略

大量研究表明在候选药物中引入一个或多个甲基可以显著地调节其生理活性，改善半衰期、溶解度和靶向选择性等，有时甚至可以将一种激动剂变成拮抗剂。这种效应被医药界称为“神奇的甲基化效应”（Magic Methyl Effect）。因此，生物活性分子的甲基化修饰是新药研发中最常用策略之一。目前所发展的甲基化策略都只能实现单一的甲基化，且难以在分子中引入同位素标记的甲基，尽管通过甲基化在候选药物中引入同位素标记同样意义重大。

图2. 甲基化在药物化学中的重要性

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

针对已有甲基化方法的不足，周强辉小组发展了一种新型的双任务型甲基化策略（Dual-Tasked C-H Methylation）。该策略采用廉价的对甲苯磺酸甲酯或磷酸三甲酯作为甲基化试剂，通过钯和降冰片烯的协同催化，在实现芳基碘化物邻位C-H键甲基化的同时，原位也可以同步进行六种不同类型的终止反应，从而合成了一系列非常有用的甲基取代的芳烃。此外，通过使用甲苯磺酸氘代甲酯或者碳13标记的对甲苯磺酸甲酯为试剂，就可以方便地引入氘代和碳13同位素标记的甲基。

图3. 双任务型甲基化策略

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

该反应具有很好的适用范围和官能团兼容性，且操作简单，可以规模化制备多样化的甲基化芳烃，还可以对苯甘氨酸衍生物以及芳香药物分子进行后期修饰且保持原有完整的立体构型，这对未来的生物学和医学研究非常重要。因此，该方法有望在新药研发中得到广泛应用。目前，该项研究已经申请了专利保护。

图4. 苯甘氨酸衍生物以及芳香药物分子的后期甲基化修饰

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15986−15993），武汉大学化学与分子科学学院2019级博士生高倩文为论文第一作者，周强辉教授为通讯作者。上述研究工作国家自然科学基金、武汉大学启动基金和中国博士后科学基金的支持。

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