唐本忠王建国团队Angew：聚集诱导发光激活的光敏剂用于时间依赖性光动力治疗

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导读

自2001年唐本忠院士团队偶然发现聚集诱导发光（AIE）现象以来，AIE就得到研究者的重视，并得到应用。近日，香港科技大学唐本忠院士和内蒙古大学王建国教授团队又在AIE相关研究中取得新进展。他们基于聚集诱导发光合成的光敏剂（PS）4TPA-BQ可以选择性的消除细菌和癌细胞。通过改变外部条件，光敏剂（PS）4TPA-BQ实现有序的多目标光动力治疗。单个光敏剂用于时间依赖性光动力治疗（PDT）为设计高效光敏剂用于临床治疗提供了新的方向。该成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201909706）。

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图1. 4TPA-BQ用于时间依赖性光动力治疗示意图（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

病原体感染和癌症是遍布全球的健康问题，尽管科学家已经针对这两个健康问题做出诸多努力，但是耐药菌和癌症治疗手段不完善仍是亟待解决的问题，因此开发新型的抗菌药物和开创新的癌症疗法尤为重要。

近年来，光动力治疗(PDT)已成为对抗病原菌的一种有前途的方法，同时也是治疗癌症的一种强有力的临床方案。PDT利用光敏剂(PS)使得内源性分子氧在光照下产生破坏性单线态氧或其它活性氧(ROS)。因此，结合PS和光照射的优点，PDT与传统治疗方式相比具有非侵袭性、无耐药性、低细胞毒性、选择性靶向、时空精确性和协同效应等显著优势。荧光引导PDT (FL-PDT)以其独特的实时监测优势在PDT研究领域取得了重要进展，受到了越来越多的关注。PS是FL-PDT的关键成分，对治疗效果起着决定性的作用。然而，大多数传统的有机PS在生物系统中都遇到了聚集荧光淬灭(ACQ)的问题，导致荧光弱和ROS生成率低。幸运的是，聚合诱导发射(AIE)现象的发现提供了一个方便的解决方案。与ACQ发光体不同，AIE发光材料在稀溶液中发射能力较弱。但是，由于分子内运动(RIM)的限制机制，它们在聚集状态下表现出较强的发射和ROS生成。因此，基于AIE的PS在PDT领域具有广阔的应用前景。目前需要解决的问题是不改变PS的分子结构的情况下仅微调外部环境来实现靶标调整。受anion-π⁺相互作用启发，唐本忠、王建国团队开发了一种基于AIE的PS（4TPA-BQ），实现了只改变单个PS外部环境就可以靶标调整。

图2. 4TPA-BQ的一步合成及溶剂对其发光的影响（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以4,4'-(1,2-ethynediyl) bis[N,N-diphenylbenzenamine] 为原料，通过Sonogashira 偶联反应一步合成4TPA-BQ。在合成4TPA-BQ之后，分析了各种溶剂对4TPA-BQ发光的影响。为了深入了解4TPA-BQ的AIE特征，作者通过缓慢蒸发得到了4TPA-BQ在氯仿/己烷混合物中的单晶。对单晶的分析结果显示: 六氟磷酸阴离子的氟原子和带正电的苯并喹啉核之间的anion-π⁺相互作用距离为3.063 Å，能量为-61.68 kJ/mol。这阻碍了晶体中发生π-π堆积，从而避免荧光淬灭。此外，在晶格中还发现了F-H相互作用的分子内氢键和分子间氢键，有效地限制了苯环的旋转，从而使晶格结构被固定。TPA基团和苯并喹啉核之间存在较大的二面角，这避免了不利于发光的π-π相互作用。以上结果表明，因此,anion-π⁺相互作用与高度扭曲的分子构象有利于4TPA-BQ的AIE特征。

图3. 距离，二面角及能量（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在论证了anion-π⁺相互作用对4TPA-BQ 的AIE性质的影响之后，接着深入研究了4TPA-BQ产生单线态氧的能力。他们将N, N’-di(2,3-dihydroxypropyl)-9,10-anthracenedipropanamide (DHPA)作为单线态氧指示剂，分别测试了DHAP在单一溶液和4TPA-BQ聚集液中的紫外吸收，同时还与另外两种已经用于PDT的PS（Ce6和RB）对比。结果表明在4TPA-BQ溶液中，DHAP剧烈含量下降，且比在 Ce6和RB溶液中下降得多。这说明4TPA-BQ不仅可以产生单线态氧而且产生效率高。除此之外，他们还通过其他实验进一步证明了4TPA-BQ产生单线态氧的能力十分优秀。

图4.不同光敏剂溶液中DHAP的相对吸收及分解率（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

4TPA-BQ通过聚集诱导发光产生单线态氧得到证实后，作者研究了4TPA-BQ对细菌和肿瘤细胞的靶向性及清除效果。作者预想4TPA-BQ表面有正电荷，，可以通过静电相互作用靶向到细胞和细菌。共聚焦图像表明，4TPA-BQ对细菌有荧光信号而对正常细胞没有信号，这证明了4TPA-BQ的靶向性。

图4. 4TPA-BQ在细菌和正常细胞中的共聚焦图像（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

受到靶向性的鼓舞，作者进一步研究4TPA-BQ的抗菌能力和细胞毒性。数据显示，4TPA-BQ杀菌能力极强，对耐药菌也有70%的清除作用，而对正常细胞几乎没有毒性。作者还将正常细胞和细菌一同孵育获取共聚焦图像，图像进一步证明了4TPA-BQ可以区分细菌和正常细胞，并杀死细菌。在体外研究结果的基础上，作者对4TPA-BQ在体内的细菌清除作用进行了评价。体内实验成功证明4TPA-BQ在白光照射下具有良好的抗菌作用，可显著促进创面愈合过程。

图5. 4TPA-BQ的抗菌能力与细胞毒性（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图6. 4TPA-BQ在细菌与正常细胞共孵育中的图像（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者研究发现与正常细胞相比，在HeLa细胞中4TPA-BQ的荧光更强更明显。通过控制4TPA-BQ与细胞的孵育时间，作者发现孵育12 h,4TPA-BQ可通过PDT过程清除癌细胞，对正常细胞无明显毒性。

图7. 孵育12 h对肿瘤的清除情况（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：唐本忠院士和内蒙古大学王建国教授团队开发了一种新的光敏剂。该光敏剂是基于聚集诱导发光设计的，并且通过静电吸引与疏水效应的协同作用实现靶向性。首次实现了只改变外部条件，单个光敏剂就可对多靶标进行光动力治疗。

撰稿人：犟子柳

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