《科学》：亚油酸竟能锁住新冠S蛋白！科学家发现S蛋白中存在一个特殊的口袋，亚油酸能进入阻止S蛋白与ACE2的结合，抑制病毒复制

真没想到，下一位站出来挑战新冠的选手竟然是多不饱和脂肪酸

近期，《科学》杂志发表了一篇新研究[1]，科学家们用冷冻电镜分析了新冠病毒S蛋白的结构，发现S蛋白中存在一个口袋一样的结构，一种omega-6脂肪酸亚油酸（LA）可以和这个口袋稳定结合。重要的是，亚油酸结合之后，会促使S蛋白变得更加紧凑封闭，更难结合ACE2！

联合使用亚油酸和瑞德西韦，可在体外有效抑制新冠病毒的复制，并拉低瑞德西韦的有效剂量。这意味着亚油酸或可用于新冠肺炎的治疗。

说实话我刚看到标题是有点茫然的，不饱和脂肪酸这玩意不是心血管疾病研究常客吗，怎么串场到新冠肺炎这来了。

其实不然。

脂质本身具有非常多的功能，是细胞生命不可缺少的一环，也紧密参与病毒复制周期。有研究显示，冠状病毒感染会显著改变细胞内的脂质代谢，尤其是亚油酸至花生四烯酸的代谢轴，尤其关键的是，实验中还发现，补充外源的亚油酸竟然能够抑制冠状病毒复制[2]。

作为现有的7种能够感染人类的冠状病毒之一，新冠病毒是不是也有同样的弱点呢？

当科学家尝试用冷冻电镜去解析新冠病毒，发现它感染细胞的关键部分，S蛋白中有一个奇怪的结构。

此前我们的文章中曾经介绍过，新冠病毒的S蛋白一般以三聚体的形式存在，形状像一朵花，而结合宿主细胞ACE2的RBD区域就位于花心。这三个原聚体可以自由展开关闭，当花瓣展开，S蛋白处于开放构象的时候，RBD才能方便地结合ACE2；反之，在封闭构象下，RBD是不容易与ACE2会面的。

在电镜下，研究者们发现RBD区域里存在一条空心管道，或者说是一个口袋，形状大小都和亚油酸一致。通过液相色谱-质谱分析，研究者也发现，S蛋白样品中的确存在亚油酸。

可见红框圈出的脂肪酸结合口袋和其中橙色的亚油酸

这个特殊的口袋在三聚体的每个原聚体中都存在，而且有意思的是，口袋中同时存在两个结合亚油酸的位点，一个来自精氨酸（R408），一个来自谷氨酰胺（Q409）。

关键的来了，这两个氨基酸并不属于同一个原聚体，而是分别属于相邻的两个RBD！

脂肪酸结合口袋和两个结合位点（红）

这是啥意思呢，也就是说亚油酸像个喜欢给人介绍对象的热心大姐，左手一个RBD，右手一个RBD，硬把它们拉到一块儿了！

结果就是，结合了亚油酸之后，整个S蛋白变得更紧凑、更封闭了。与此相对应，实验中研究者观察到的封闭构象的比例比其他研究的数字更高。

亚油酸结合的情况下RBD更加紧凑

此外，亚油酸与S蛋白的结合相当稳定持久，就算S蛋白转换到开放构象，亚油酸也不会脱落。

这样看来，说不定亚油酸能够帮助治疗新冠肺炎呢！

新冠疫情持续至今，有希望的药物来了又走，其中一度被网友称作人民的希望的瑞德西韦，则是在临床研究中表现出了一定的治疗潜力——可惜有效剂量的不良反应实在有些严重[3]。

研究者在人类细胞中进行了测试，亚油酸和瑞德西韦表现出了协同作用，添加亚油酸可以显著降低抑制新冠病毒复制所需的瑞德西韦浓度。

增加亚油酸可显著提高瑞德西韦抑制新冠病毒复制的效果

最后，与新冠病毒同样，MERS和SARS病毒中也存在类似的结构，但另外四种更常见的人类冠状病毒则似乎不具有类似的机能。

参考资料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/18/science.abd3255

[2] B. Yan, H. Chu, D. Yang, K.-H. Sze, P.-M. Lai, S. Yuan, H. Shuai, Y. Wang, R. Y.-T. Kao, J. F.-W. Chan, K.-Y. Yuen, Characterization of the Lipidomic Profile of Human Coronavirus-Infected Cells: Implications for Lipid Metabolism Remodeling upon Coronavirus Replication. Viruses 11, 73 (2019). doi:10.3390/v11010073 Medline

[3]  J. H. Beigel, K. M. Tomashek, L. E. Dodd, A. K. Mehta, B. S. Zingman, A. C. Kalil, E. Hohmann, H. Y. Chu, A. Luetkemeyer, S. Kline, D. Lopez de Castilla, R. W. Finberg, K. Dierberg, V. Tapson, L. Hsieh, T. F. Patterson, R. Paredes, D. A. Sweeney, W. R. Short, G. Touloumi, D. C. Lye, N. Ohmagari, M. Oh, G. M. Ruiz-Palacios, T. Benfield, G. Fätkenheuer, M. G. Kortepeter, R. L. Atmar, C. B. Creech, J. Lundgren, A. G. Babiker, S. Pett, J. D. Neaton, T. H. Burgess, T. Bonnett, M. Green, M. Makowski, A. Osinusi, S. Nayak, H. C. Lane, Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report. N. Engl. J. Med.(2020).  doi:10.1056/NEJMoa2007764

本文作者 | 代丝雨