多学科共话免疫相关不良反应，为免疫治疗保驾护航 ——肿瘤免疫相关不良事件管理研讨会广州站

       随着近数十年免疫治疗在各大肿瘤的临床研究中大放异彩，肿瘤的治疗策略在手术、放疗、传统化疗、靶向治疗以外，也诞生了新的治疗希望——免疫治疗。2013年，免疫治疗位列《科学》杂志年度十大科学突破榜首，也足见其在肿瘤治疗中开始占据举足轻重的地位。近年来，随着免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂在临床中逐渐被广泛应用，免疫治疗所引起免疫相关不良事件（irAE）也越来越多地被临床医生观察到，并且引起关注，如何做好不良管理也成为了临床实际面临和亟待解决的问题。免疫相关不良事件往往涉及多个系统和脏器，往往需要借助相关专科医生的专业诊疗建议来帮助指导治疗，因此，irAE的多学科诊疗模式（MDT），就突显出了其在管理irAE方面的重要意义。

       2020中国抗癌协会“肿瘤免疫相关不良事件管理系列研讨会”广州站于9月16日热烈召开。本次会议邀请到了中山大学附属第一医院的郭禹标教授担任主席，中山大学附属孙逸仙医院的覃涛教授介绍了irAE的总体特点和目前临床面临的治疗相关问题，随后，来自广东省人民医院的涂海燕教授和中山大学附属第一医院消化内科的何瑶教授，分别从呼吸系统和消化系统的角度，阐述了这两大系统irAE的特点、诊断、处理和面临的难题。中山大学肿瘤防治中心的周溢鑫教授和中山大学附属第三医院的陈展洪教授则通过分享自己在临床遇到的几例较为棘手的病例，与在场的专家们进行治疗经验的深入交流。

中山大学附属第一医院   郭禹标教授

中山大学孙逸仙纪念医院   覃涛教授

广东省人民医院   涂海燕教授

中山大学附属第一医院   何瑶教授

中山大学肿瘤防治中心     周溢鑫教授

中山大学附属第三医院     陈展洪教授

中山大学附属第一医院 张家兴教授（左）

                                     何    瑶教授（右）

    中山大学肿瘤防治中心     李少华教授

中山大学附属第三医院 陈展洪教授（左）

                                     刘    慧教授（右）

        覃涛教授首先介绍了irAE的特点：1.免疫检查点抑制剂治疗AE的总体发生率是低于传统化疗的；2.irAE可发生于几乎任何器官，但不同类型的药物、不同瘤种、单药或联合治疗所导致的irAE均有差异；3.irAE临床处理上的常见问题。他强调免疫治疗所引起的irAE应做到早发现早诊断早治疗，irAE MDT的建立非常关键，但目前如何做好早期识别和诊断irAE，如何做好监测，以及免疫治疗的再调整，还缺乏比较具体的共识，除了遵循指南建立，还是应该加强与相关科室的专业沟通，个体化地进行处理。涂海燕教授则对呼吸系统irAE进行了详细解说，她认为免疫治疗相关肺炎的发生无论从临床症状或是影像学表现上均无特异性，其诊断应充分结合患者的用药史；同时，在患者发生症状后，应尽早干预，根据不同等级给予相应的处理；由于免疫相关肺炎的发生可以是动态变化的，在肺炎得到控制后，无论是否接受免疫治疗再挑战，都应密切做好监测，尽早发现irAE的再次发生并进行治疗。何瑶教授主要从肝炎和肠炎两个方面深度探讨了消化科医生的见解。她认可肿瘤科指南中对于免疫治疗相关肝炎的处理建议，认为与药物性肝损伤（DILI）的处理策略大致是相同的；而对于免疫相关肠炎的分级判断则持保留态度，从消化内科医生的角度来看，由于引起症状的因素可能有很多，有时是药物本身引起的而未必有肠道本身的器质性损伤，因此仅按大便次数分级比较简单粗暴。另外，在临床表现、内镜、病理特征方面，免疫相关肠炎与IBD几乎无显著差别，诊断为排他性诊断，缺乏检查的金标准。此外，她还介绍了一些消化科常用的生物制剂的特点和使用方法。周溢鑫教授和陈展洪教授分别带来的几例特殊病例，则主要侧重于消化系统和皮肤毒性的管理，他们的治疗经验的分享，均引发了在场专家的热烈讨论。

       在讨论阶段， 何瑶教授提到了消化科生物制剂的使用推荐与肿瘤科有所差异，例如TNF-α抑制剂需要用药3次才算诱导缓解完成，此外，她还介绍了韦德丽珠、MTX、沙利度胺等药物的使用经验。陈展洪教授强调应警惕大疱剥脱性皮炎的发生，尤其在看到皮肤泛红、伴有水疱生成等特征时应早期予以重视，积极的丙球、大剂量激素的冲击以及抗胸腺球蛋白（ATG）的治疗非常重要。如果皮肤剥脱面积达到90%，患者死亡率将非常高。严重免疫相关不良反应的处理关键在于“闸门是否关得够早，ATG是总闸门，如果已经形成了级联的瀑布效应，就拉不回来了”。中山大学肿瘤防治中心的李少华教授对于免疫治疗的临床经验非常丰富，他指出，皮疹是一个很容易被观察到的biomarker，不能轻视，应尽早给于激素大剂量冲击联合丙种球蛋白治疗。另外，他还观察到PD-L1抑制剂比PD-1抑制剂安全性更好，他所遇到的致死性irAE均为PD-1 抑制剂所导致；此外部分PD-1抑制剂耐药的患者改用PD-L1抑制剂仍然是可以获益的。

       最后，郭禹标教授总结道，随着免疫治疗药物在各个肿瘤领域攻城略地获得越来越多的适应证，免疫治疗也越来越多的出现在临床实践中。凡药三分毒，免疫治疗的疗效与其引发的irAE，是具有一定的因果关系的。目前各大免疫治疗相关不良反应的指南都提到了需要分级管理的治疗理念，但我们对其中的一些分级标准还需要持谨慎态度，主观评价往往不太可靠，还是需要一些客观的指标来帮助评判。免疫相关不良事件往往涉及多学科，不同系统的不良反应有不同的处理策略，有时光凭单个科室往往很难很好地管理，因此irAE MDT的诊疗模式的建立具有非常重大的意义，irAE的预防、诊断、治疗、监测和随访等方面均需要多学科共同联手。“大医治未病，预防往往比出现问题再处理更重要”。早期识别早期诊断，完善相关基线检查，在患者出现症状后也能更好地帮助诊断，早期治疗，才能更好地确保患者获益的最大化。他表示非常期待今后有更多与各个学科进行相关病例讨论和学习的机会。