肠道微生物影响记忆？今日《自然》揭示菌群变化如何改变大脑

来源：学术经纬

▎学术经纬/报道

我们每个人的体内和体表，生活着为数众多的小伙伴：病毒、细菌、真菌、寄生虫……这些微生物的细胞数量可能比你自身的细胞还要多。不难想象，它们与其代谢产物会对人体健康产生诸多影响。而近些年层出不穷的科学研究，揭示出人体微生物的影响之大，仍然时不时突破我们的想象。

顶尖学术期刊《自然》今日在线发表的一篇论文，再次刷新了我们对肠道菌群的认识。科学家通过小鼠研究发现，肠道菌群的变化会改变大脑神经元的功能和结构，进而影响动物的行为。同期刊发的评论给予这项工作很高评价，认为“代表了我们对肠-脑相互作用的理解有了一次飞跃”。

这项研究来自威尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）。David Artis教授和同事用一项经典的动物实验考察了微生物群对大脑学习能力的影响。

他们让小鼠学习的是恐惧记忆的消除。具体来说，是训练小鼠先把一种声音与轻微的电击联系起来，形成条件反射，小鼠在听到声音后就会害怕地身体僵住。随后，当电击不再和声音同时出现，正常情况下，小鼠慢慢地就会消除对声音的恐惧。

然而，在给成年小鼠用了抗生素后，随着菌群被消除，小鼠还是会在听到声音提示后表现出恐惧反应。另一组生长在无菌环境、体内缺乏微生物群的小鼠，出现了类似的情况，先前对声音建立的恐惧难以消除。

▲如果无法消除恐惧或创伤的经历，可能出现“创伤后应激障碍”（PTSD）（图片来源：123RF）

这些行为变化归根结底来自于大脑，因此科学家们非常好奇，体内缺少了微生物为什么会对大脑有这样的作用？接下来，这支研究团队展开了深入而细致的探秘工作。

大脑内侧前额叶皮层（mPFC）是消除恐惧反应依赖的关键脑区，因此研究人员用显微成像的手段观察小鼠该部位的神经活动模式，比较普通小鼠和抗生素小鼠在神经连接结构上的差别。消除恐惧反应的过程中，神经连接的细微结构发生着动态变化，可是在清除体内微生物群后，这种连接强度的可塑性受到了影响。

▲在小鼠形成和消除恐惧记忆的过程中观察神经元树突棘结构变化（图片来源：参考资料[2]）

不仅如此，这项研究还采用先进的单细胞RNA测序技术，识别整个mPFC各细胞类型中的基因表达变化。结果表明，缺少肠菌主要影响兴奋性神经元。

而在各类细胞中，小胶质细胞的基因表达变化尤其引人注目。它们是大脑中重要的先天免疫细胞，抗生素对微生物群的改变让小胶质细胞表达更多与未成熟状态有关的基因。

▲肠道菌群影响大脑的小胶质细胞功能和神经元突触功能的图示（图片来源：参考资料[2]）

那么，肠道菌群是通过什么途径来影响大脑的神经元与小胶质细胞，这篇论文提供了一个答案。

研究人员在肠道代谢物中鉴定出四种化合物，它们在无菌小鼠体内的含量大大低于对照组，有可能是肠-脑相互作用的分子。

▲在无菌小鼠体内显著减少的四种微生物代谢产物，这些化合物过去也被认为与神经精神疾病有关（图片来源：参考资料[1]）

总结来看，这篇论文从多个角度验证了体内微生物群及其代谢产物对神经活动和大脑行为的影响。这些发现还为临床转化指出了方向。“几乎所有的神经精神疾病中都可以看到认知和突触可塑性的改变。”有专家指出，“这项研究为帮助这些人提供了新的策略，或许可以针对肠道菌群及其代谢产物进行治疗。”

随着科学家们加深理解我们与体内微生物小伙伴们的关系，期待有更多有效的手段让有益微生物帮助我们的大脑更健康。

参考资料：

[1] Coco Chu et al., (2019) The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning Naute. DOI: 10.1038/s41586-019-1688-z

[2] Drew D. Kiraly (2019) Gut microbes help mice forget their fear. Nature