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在过去的几年中,使用球研磨进行机械化学合成已成为一种实用且可持续发展的技术,可实现无溶剂的有机转化。机械化学的方法具有独特的优势,既可以避免使用有害的有机溶剂,也具有反应时间较短和操作简单的特性,因此在药物合成中得到了广泛的应用。含氟化合物在药物设计中一直是一类重要片段,尤其是三氟甲基基团,可以大大改善药物分子的代谢稳定性和其他药代动力学特性,在药物化学领域起着至关重要的作用。发展新的机械化学方法来高效有选择地引入三氟甲基基团是一种更干净更安全的方式。尽管机械化学转化研究取得了很大进展,但在文献中还没有关于固态机械化学条件下进行三氟甲基化反应的报道。
2019年,日本北海道大学的Hajime Ito和Koji Kubota课题组发展了一种新型的氧化还原体系,电子可以转移至固态压电材料中,从而引发后续反应。在这些反应中,BaTiO3通过球研磨产生暂时极化的粒子,可以用作电荷转移催化剂来还原芳基重氮盐以生成芳基自由基。这个体系作为一种独特的固态方法,可以类似于光氧化还原催化剂的方式实现芳基化反应和硼化反应。之前的研究表明,BaTiO3在溶液中进行超声搅拌也可用于水分解。随后,Bolm和Hernández课题组也报道了BaTiO3参与的自由基环化反应。虽然压电材料在有机合成中具有巨大的潜力,但是其在合成有机小分子方面的应用仍然非常有限。最近,Hajime Ito和Koji Kubota课题组利用Umemoto试剂作为三氟甲基来源,采用机械化学的方式使其产生三氟甲基自由基,随后与芳香体系进行自由基加成、氧化、去质子过程生成C-H三氟甲基化产物。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202009844)。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
首先,作者采用3-甲基吲哚1a为模板底物进行条件优化(Table 1)。通过对三氟甲基化试剂、溶剂、压电材料、机械参数及反应时间的优化,作者确定了反应最优条件为:BaTiO3为压电材料、丙酮为反应溶剂、底物在30 Hz球研磨下反应3 h,最终可以67%的收率得到目标产物。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
确定最优反应条件后,作者对反应的一般性进行了考察(Table 3)。N-甲基、N-乙基、N-苄基取代的吲哚底物均能得到相应产物。当吲哚二位有取代时,三氟甲基化会发生在吲哚三位。此外作者发现,该条件还可应用与吡咯底物,但对于呋喃和噻吩底物并没有反应性。对于富电性苯环,此方法也可以实现C-H三氟甲基化反应,但对于没有供电基团取代的苯环来说,反应并不能发生。值得一提的是,在色氨酸取代的多肽底物中,该反应体系也可以实现吲哚基团的三氟甲基化过程。由于体系对于呋喃类型底物并没有反应性,所以作者随后实现了呋喃存在下的吡咯选择性三氟甲基化反应,这在光催化的自由基三氟甲基化反应中是难以做到的(Scheme 2)。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
为了说明反应的实用性(Scheme 3),作者随后对BaTiO3进行了回收利用测试,发现BaTiO3至少可以回收三次,这大大提高了反应实用性质。
为了增加对反应的认识(Scheme 4),作者进行了自由基捕获实验,认为反应经两次单电子转移过程;随后作者对研磨方式进行了改变,发现反应性会降低,因此认为球研磨不仅可以混合反应试剂,还可以提供机械力来激活BaTiO3。
(来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
小结:Hajime Ito和Koji Kubota课题组首次报道了利用压电材料实现固态自由基C-H三氟甲基化的过程,反应在空气氛围下即可进行,无需有机溶剂,操作简单,这项研究也说明了机械化学的巨大潜力。