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手性有机硫和有机硒化合物在生物化学、有机合成以及药物化学领域扮演了十分重要的角色。其中，手性四氢噻吩和四氢硒吩片段广泛存在于大量的具有重要生物活性的天然产物和生物活性分子中（例如IV, 图1）。此外，含有相对刚性的这种手性五元环还可以用作优势手性配体、有机催化剂以及合成砌块等（例如VI, 图1）。然而，尽管手性四氢噻吩和四氢硒吩有着如此广泛的应用，但是它们的合成策略却十分有限。近日，香港科技大学孙建伟教授课题组利用氧杂环丁烷的去对称化策略，实现了手性四氢噻吩和四氢硒吩的高效催化不对称合成。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201910917）。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）已报道的这类分子的合成策略主要是使用手性化合物为原料，经过多步合成得到手性四氢噻吩和四氢硒吩。而直接通过不对称催化的方法来合成此类化合物却鲜有报道。2012年，Glorius小组报道了一例金属催化的，利用不对称氢化合成手性四氢噻吩的方法（图2a），但该方法的底物适用性却有一定的缺陷，只有几个2位芳基取代的噻吩可以得到较好的对映选择性。并且，由于是通过噻吩氢化的方式来得到四氢噻吩，所以该方法并不能得到含有季碳中心的手性四氢噻吩。此外，利用有机催化剂，Jørgensen和Wang课题组分别率先报道了硫-Michael 加成启动的β-巯基羰基化合物与缺电子烯烃之间的多米诺反应，也成功得到了手性四氢噻吩类化合物（图2b）。但是，此类方法无一例外的需要先通过Michael 加成在2位建立手性中心。值得注意的是，对于只在C-3位有手性中心而C-2位手性中心缺失的手性四氢噻吩的催化不对称合成，目前还没有报道。并且，与之对应的手性四氢硒吩的催化不对称合成也没有相关报道。因而，发展一种全新的手性四氢噻吩和四氢硒吩的催化不对称合成方法是十分有意义的。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者期望通过分子内的氧杂四元环的去对称化，选取合适的硫亲核试剂，在手性Brønsted酸的催化下得到手性四氢噻吩（图2d）。接下来，作者以含硫酯的氧杂四元环1aa为底物，筛选了一系列的手性磷酸催化剂，发现常见的手性磷酸并不能有效地催化该反应的进行，而当使用酸性更强的磷酰胺时，可以顺利的得到目标产物。其中，当使用SPINOL骨架的(R)-B3时，目标产物可以以69%的产率和72%的ee值得到（图3）。值得注意的是，硫酯中的乙酰基最终会转移到醇羟基上而形成酯。随后，作者进一步考查了不同的酰基保护基和其他的反应参数，发现保护基为特戊酰基，DCE为溶剂时可以得到最优的结果。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.）接下来作者考查了该反应的底物适用范围，不同官能团取代的芳香环、杂环以及烷基都能很好地参与反应（图4）。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.）当作者尝试用同样的方法来合成六元环时，却发现并不能得到目标产物。而当把硫上的特戊酰基变为三苯甲基（Tr）时，对应的六元环产物可以顺利得到（图5）。六元环的手性四氢硫代吡喃也是一种重要的生物活性分子，但对于它们的合成目前仍缺少简单有效的方法。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.）除了手性四氢噻吩外，手性四氢硒吩也可以用作者开发的新方法来合成（图6）。值得注意的是，该方法是第一例通过催化不对称的方法得到手性四氢硒吩。这些手性四氢硒吩产物可以用作潜在的亲电卤化有机催化剂。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.）为了搞清楚该反应中的酰基转移是分子内还是分子间过程，作者设计了一个cross-over实验，发现并没有交叉产物生成，所以作者认为反应中的酰基转移是一个分子内过程（图7）。 （来源：Angew. Chem. Int. Ed.）孙建伟教授团队与美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授团队合作，通过DFT理论计算对该反应的手性诱导模型进行了细致研究。发现在对映选择性决定步，R和S构型间有明显的能量差异，由该能量差异计算得出的ee值与实验结果是一致的。并且，该能量差异主要是由底物中的苯环和催化剂中的异丙基之间的位阻引起的。 最后，作者还对产物进行了衍生化（图8）。产物2b可以通过2步，高非对映选择性的转化为手性亚砜6。产物2n经过几步简单的转化可以得到一个潜在的手性P,S配体8。四氢噻吩环还可以通过Raney镍还原，经过脱硫转化为非环的特戊酯9，进一步被还原为β位为手性全碳季碳中心的醇10。 ![]()
图8. 产物衍生化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）光学纯的产物2a还可以通过几步简单转化得到手性砜13，而砜13又可以通过几步报道过的反应得到血栓素受体拮抗剂分子IV。 a) LiAlH4, THF, 0 oC to rt, 3 h, 84% yield; (b) oxalyl chloride, DMSO, DCM, ‒78 oC; then iPr2NEt, ‒78 oC to 0 oC, 48% yield; (c) diethyl (4-(hydroxymethyl)benzyl)phosphonate, tBuOK, THF, 0 oC to rt, 4 h, 52% yield; (d) Oxone, THF/H2O, rt, 12 h, 84% yield; (e) H2, Pd/C, EtOH, rt, 2 h, 65% yield
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）综上所述，作者发展了一种全新的、高效的、催化不对称合成含有全碳季碳中心的手性四氢噻吩和四氢硒吩的方法。通过简单的改变底物的保护基，该方法也可用于手性四氢吡喃的合成。DFT计算为该反应的対映选择性结果进行了合理解释。 这一成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201910917）。论文作者为：Zhang Renwei, Guo Wengang, Duan Meng, Houk K. N., and Sun Jianwei。研究工作得到了香港研究资助委员会（16302617, 16304115）和深圳市科技创新委员会（JCYJ20160229205441091）的支持。
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