科学家建立肿瘤精准医疗方案 | “小柯”论文速递

● 科学家建立肿瘤精准医疗方案

美国斯隆凯特林研究所Gabriela Chiosis 和Mark P.S. Dunphy课题组合作，建立了针对大型蛋白复合体（epichaperome）治疗癌症的精准医学方法。相关论文10月24日在线发表于国际学术期刊《癌细胞》。

研究人员利用成像探针选择动力学特性来可视化并测量epichaperome，这是一种病理性蛋白与蛋白相互作用网络。通过使用针对病人肿瘤单一病灶的抑制剂，研究人员可以实时分析和影像化癌症中大型蛋白复合体网络及其功能。

研究人员还证明了单个肿瘤水平上的定量评估可用于优化剂量和时间选择。

因此，该研究为靶向蛋白质网络异常的精准医学提供了临床前和临床证据。

据了解，蛋白质与蛋白质相互作用网络的改变是肿瘤恶性转化的标志，但目前尚未有针对蛋白质互作网络的诊断工具。

● 靶向CDK12/CDK13或可治疗三阴性乳腺癌

美国莫菲特癌症研究中心Derek R. Duckett小组近日取得一项新成果。他们研制出靶向三阴性乳腺癌中CDK12/CDK13的小分子药物。该研究于10月24日在线发表于《癌细胞》。

研究人员报道了SR-4835分子的研发，这是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）12和13的高选择性双重抑制剂，可抑制三阴性乳腺癌（TNBC）细胞。

从机制上讲，CDK12/CDK13的抑制或丢失会引起内含子多聚腺苷酸化位点断裂，从而抑制关键性DNA损伤反应蛋白的表达。这引起了“ BRCAness”表型，导致DNA损伤修复的缺陷，促进了与破坏DNA的化学疗法和PARP抑制剂的协同作用。

据介绍，表观遗传调控使肿瘤能够在肿瘤进展和转移过程中对不断变化的环境做出反应，并增强治疗耐性。靶向转录的染色质修饰剂或催化效应因子是一种新兴的抗癌策略。CDK12和13磷酸化RNA聚合酶II的C末端结构域，调节转录和共转录过程。

● 脂肪细胞缺氧诱导因子2α可抑制动脉粥样硬化

近日，北京大学姜长涛（Changtao Jiang）及其研究团队发现，脂肪细胞低氧诱导因子2α（HIF-2α）通过促进脂肪神经酰胺分解代谢来抑制动脉粥样硬化。该项研究成果10月24日在线发表于《细胞—代谢》杂志。

研究人员发现，在16°C的轻微寒冷接触后，脂肪细胞HIF-2α上调并介导了冷引起的生热作用。脂肪细胞HIF-2α缺乏通过增加脂肪神经酰胺水平而加剧了西方饮食引起的动脉粥样硬化，从而削弱了肝细胞胆固醇的清除和生热作用。

从机制上讲，编码碱性神经酰胺酶2的基因Acer2被鉴定为HIF-2α的新靶基因，触发了神经酰胺分解代谢。脂肪过表达ACER2可以拯救脂肪细胞HIF-2α缺乏所致的动脉粥样硬化加重。

此外，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂FG-4592激活脂肪HIF-2α对动脉粥样硬化具有保护作用，并伴有脂肪、血浆神经酰胺和血浆胆固醇水平的降低。这项研究表明脂肪细胞HIF-2α可作为治疗动脉粥样硬化的潜在药物靶标。

据介绍，肥胖引起的脂肪功能障碍是导致动脉粥样硬化的主要因素。据报道，接触寒冷可通过调节脂肪功能来影响动脉粥样硬化，但其机理尚不清楚。

● 研究人员展望骨髓中脂质的作用

美国缅因州医学中心Elizabeth Rendina-Ruedy等研究人员对骨髓中脂质的功能进行了总结性展望。10月24日，《细胞—代谢》杂志在线发表了相关文章。

据研究人员介绍，由于维持骨骼动态平衡需要大量能量，因此骨骼系统通过神经元和激素介体与全身代谢密切相关。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸是其重建过程中骨驻留细胞的主要燃料来源。骨髓中的脂质可以是有效的脂肪酸来源。

因此，尽管先前的研究已经提出骨髓中的脂肪细胞起着“填充物”的作用，并且对骨骼的体内稳态有害，但研究人员认为，事实上，骨髓脂质对于骨骼的正常功能至关重要。

因此，研究人员回顾了有关骨骼微环境内脂质的存储、使用和输出的主要证据，包括来自体外和体内模型系统的脂质。研究人员还强调了仍然要充分认识到脂质转换与骨骼稳态之间关系的众多挑战。

● 科学家发现棕色脂肪与白色脂肪分泌组差异

德国马克斯·普朗克生物化学研究所Matthias Mann和丹麦哥本哈根大学Camilla Scheele小组，利用蛋白质组学的人类棕色和白色脂肪细胞分泌组比较图谱，揭示了EPDR1是一种新型的棕色脂肪因子（Batokine）。相关论文10月24日在线发表于国际学术期刊《细胞—代谢》。

研究人员对来自成人锁骨上棕色脂肪和皮下白色脂肪细胞的细胞培养基进行了高灵敏度质谱蛋白质组学研究。研究人员鉴定了471种潜在分泌蛋白质，这些蛋白涵盖了多种类别，例如激素、生长因子、细胞外基质蛋白质和补体系统的蛋白质，并且这些蛋白质在棕色和白色脂肪细胞之间存在差异调节。

总共有101种蛋白质只在棕色脂肪细胞中表达，其中包含了室管膜蛋白相关蛋白1（EPDR1）。在人类血浆中检测到EPDR1的表达，并且功能研究表明，EPDR1在脂肪形成过程中发挥了决定性产热作用。

研究人员报道了人类棕色和白色脂肪细胞分泌组之间的实质性差异，并鉴定了在人类新陈代谢过程中发挥重要调节剂作用的新型候选棕色脂肪因子（Batokine）。

据介绍，白色脂肪组织分泌的脂肪因子在代谢和体内稳态中起作用，而针对棕色脂肪分泌组的探索较少。

● 科学家解析纤毛结构

美国圣路易斯华盛顿大学Rui Zhang和哈佛医学院Alan Brown等研究人员合作解析了纤毛的结构。这一研究成果10月24日在线发表于国际学术期刊《细胞》。

研究人员使用单颗粒冷冻电镜可视化并建立天然轴丝双重微管重复结构的原子模型，该模型揭示了38个相关蛋白（包括33个微管内部蛋白）的身份、位置、重复长度和相互作用。该结构证明了这些蛋白质如何建立双重微管的独特结构，如何沿着轴丝保持连贯的周期性，以及如何使微管抵抗由纤毛运动引起的反复机械应力。

这项工作阐明了支撑这种具大重复性真核生物结构的构造原理，并为理解人类纤毛病的病因提供了分子基础。

据介绍，运动纤毛的轴丝是真核细胞最大的大分子机器。在人类中，轴丝功能受损会导致一系列的纤毛病。轴丝的组装、结构和运动性需要径向排列的一组双峰微管，每个微管以重复的形式装饰有非微管蛋白成分。

● 研究发现树突状细胞新亚型

美国霍华德休斯医学研究所Alexander Y. Rudensky和Chrysothemis C. Brown等研究人员合作揭示了小鼠和人类树突状细胞（DC）异质性的转录基础。这一研究成果10月24日在线发表于国际学术期刊《细胞》。

通过将转录和染色质分析与遗传报告基因表达相结合，研究人员确定了两个主要的cDC2谱系，其由不同的发育途径和转录调节因子定义，包括T-bet和RORγt，这是两个已知的定义固有和适应性淋巴细胞亚群的关键转录因子。

这些新颖的cDC2谱系拥有独特的代谢和功能特征。这些发现进一步揭示了人类中保守的DC异质性以及新定义的cDC2亚群在人类癌症中的存在。

据了解，DC在协调适应性免疫反应中起着至关重要的作用，因为它们具有启动T细胞反应并将其分化为效应谱系的独特能力。基于表型标记及其对CD8和CD4 T细胞的启动能力，经典DC已分为cDC1和cDC2两个亚群。

虽然先前的研究已经很好地描述了cDC1亚群的转录调控，但对cDC2的发育和功能仍然知之甚少。

● 利用可改造CAR-T系统或可消灭潜伏HIV

利用可改造的CAR-T细胞攻击潜伏的艾滋病毒，这一成果由美国格拉德斯通病毒和免疫研究所Warner C. Greene课题组近日取得。相关论文10月24日在线发表于国际学术期刊《细胞》。

研究人员设计了一种基于细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的通用CAR-T细胞平台，其旨在结合多种广泛中和的抗HIV抗体。研究人员证明，这个平台（即可改造的CAR-T细胞）可以仅在配备了抗HIV抗体的情况下有效地杀死血液、扁桃体或脾脏中被HIV感染的CD4 T细胞，但不影响未被感染的细胞。

在抗逆转录病毒疗法的作用下，可改造的CAR-T细胞还能在48小时内杀死在HIV感染者的血液中发现的一半以上的储存库。

可改造的CAR-T细胞系统的模块性可以与多种抗HIV抗体同时使用，从而产生更大的范围和控制力，这使其有望成为攻击潜在HIV病毒库的工具。

据了解，目前减少潜在HIV储存库的方法需要首先重新激活含病毒的细胞，使其对免疫系统可见。关键的第二步是杀死这些细胞以减小储存库的大小。内源性CTL可能由于细胞衰竭和抗CTL病毒的进化而不足。

● 研究实现对皮质神经元连接组的重建

近日，德国马克斯·普朗克大脑研究所Moritz Helmstaedter及其团队，对体感皮质第四层进行了致密的神经元连接组重建。10月24日，《科学》杂志在线发表了这项成果。

研究人员从小鼠桶状皮质的第4层重建了约500000立方微米的体积，比以前从哺乳动物的大脑皮层进行的密集重建约大300倍。

连接组数据能够提取几何信息无法预测的抑制性和兴奋性神经元亚型。研究人员量化了连接组的印迹，其产生了与饱和长期增强作用一致的回路部分的上界。

这些数据建立了哺乳动物皮质局部致密神经元回路的连接组表型分析方法。

据悉，哺乳动物大脑皮层的密集回路结构仍是未知的。随着三维电子显微镜技术的发展，对大量神经纤维进行成像已成为可能，但密集的连接组重建是限制步骤。

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