Nat Rev Mol Cell Bio| 表观遗传学与代谢的交叉

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近期，浙江大学转化医学研究院吕志民教授 (曾是美国德州大学M.D.安德森癌症中心杰出终身讲席教授和研究成就奖的获得者) 和宾夕法尼亚大学Shelley L. Berger教授合作在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上撰写题为Regulation of chromatin and gene expression by metabolic enzymes and metabolites的长篇综述论文【1】。该论文全面汇总了代谢酶以及代谢产物调控染色质结构和基因表达研究领域的最新进展，并基于现有研究成果对该领域的未来发展趋势作了深入的讨论与分析。

脱氧核糖核酸 (DNA) 是储存遗传信息的一种生物大分子，在真核细胞中约146 bp的DNA缠绕组蛋白八聚体形成的核小体是组成染色质的基本结构单位，已有的研究结果表明DNA以及组蛋白八聚体上的化学基团修饰能够通过影响遗传信息的读取来调控基因表达，调节核小体上化学修饰的动态变化依赖于写入 (writer) 、读取 (reader) 以及擦除 (eraser) 三类酶的协同工作以满足细胞在各种生理状态下基因表达的需要，有表观遗传学研究学者认为真核细胞核小体上的化学修饰可能携带了遗传信息并能够遗传至子代，研究代谢酶和代谢产物与核小体化学修饰的内在联系是目前表观遗传学研究领域的热点分支。

在该综述论文中吕志民教授系统概述了代谢中间产物（包括S-腺苷甲硫氨酸[SAM]，S-腺苷高半胱氨酸[SAH]，叶酸，维生素B，磷酸乙醇胺[PE]，α-酮戊二酸[α-KG]，2-羟基戊二酸[2-HG]，琥珀酸酯，富马酸酯，乙酰辅酶A，NAD+，NAM，β-羟基丁酸酯，丁酸酯，琥珀酰辅酶A等）是调节染色质修饰酶活性的重要辅助因子。DNA和组蛋白的共价修饰，包括甲基化、羟基化、乙酰化、巴豆酰化、β-羟基丁酰化、2-羟基异丁酰化、O-糖基化和聚ADP核糖基化（PARylation）均受代谢过程的影响（如图1所示）。

图1.代谢产物和代谢酶调控DNA和组蛋白的修饰【1】

研究人员近年发现原本定位于细胞质或线粒体的各种代谢酶也能在细胞核中被发现。这些酶包括参与糖酵解、三羧酸循环、核苷酸合成的代谢酶。在细胞核中，代谢酶可以提供代谢产物来调控染色质修饰酶或转录因子的活性，进而调控染色质结构和基因表达。此外，代谢酶也能够通过直接修饰组蛋白和转录因子来调控染色质的结构和基因表达。

近年来吕志民教授研究团队此前的研究成果揭示：

（1） 糖酵解激酶PKM2能够响应表皮生长因子的刺激从胞浆转移至细胞核，在核中结合并激活转录辅助因子β-catenin的活性 (Nature, 2011; Cell, 2012)【2,3】；

（2） 细胞核中fumarase产生的延胡索酸能够通过抑制去甲基化酶KDM2B的活性提高DNA损伤部位组蛋白的甲基化修饰水平并促进DNA损伤以非同源末端连接的方式修复 (Nature Cell Biology, 2015)【4】；

（3） 在低葡萄糖的条件下乙酰辅酶A合成酶2 (acetyl-CoA synthetase 2, ACSS2) 从胞浆转移至细胞核，在核中结合转录因子TFEB并通过局部产生乙酰辅酶A激活转录因子TFEB靶基因的表达 (Molecular Cell, 2017)【5】；

（4） 在细胞核中α-KG脱氢酶复合体 (α-KGDH complex) 局部产生的琥珀酰辅酶A能够被乙酰转移酶KAT2A作为底物利用导致组蛋白H3的琥珀酰化修饰并调控相关基因的表达 (Nature, 2017)【6】；

（5）果糖激酶A (ketohexokinase isoform A, KHK-A) 依赖其蛋白激酶活性通过磷酸化底物p62来促进Nrf2介导的基因表达，导致肿瘤细胞产生抗氧化应激响应 (Science Advances, 2019)【7】。

作为代谢研究领域的领军学者之一，吕志民教授对肿瘤细胞能量代谢的研究取得了开创性的、系统性的重要成果，该论文从分子机制的角度讨论了代谢酶和代谢产物如何调控染色质结构和基因表达，并列举了与之关联的人类疾病，为加深人们对代谢相关疾病发病机制的理解以及开发对应的治疗方案提供思路。

附吕志民教授团队近期工作介绍：

Molecular Cell | 吕志民/钱旭研究组揭示氧气调节线粒体生物合成新机制 ；

Nat Comm | 周钦/吕志民合作系统阐释TTC36-STK33-PELI1信号轴在酪氨酸代谢及其中间产物对神经损伤的重要性；

Molecular Cell| 吕志民/钱旭研究组揭示抑癌基因PTEN抑制糖酵解活性新机制

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41580-018-0029-7

参考文献

1. Li X, Egervari G, Wang Y, Berger SL, Lu Z. Regulation of chromatin and gene expression by metabolic enzymes and metabolites. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Sep;19(9):563-578.

2. Yang W, Xia Y, Ji H, Zheng Y, Liang J, Huang W, Gao X, Aldape K, Lu Z. Nuclear PKM2 regulates β-catenin transactivation upon EGFR activation. Nature. 2011 Dec 1;480(7375):118-22.

3. Yang W, Xia Y, Hawke D, Li X, Liang J, Xing D, Aldape K, Hunter T, Alfred Yung WK, Lu Z. PKM2 phosphorylates histone H3 and promotes gene transcription and tumorigenesis. Cell. 2012 Aug 17;150(4):685-96.

4. Jiang Y, Qian X, Shen J, Wang Y, Li X, Liu R, Xia Y, Chen Q, Peng G, Lin SY, Lu Z. Local generation of fumarate promotes DNA repair through inhibition of histone H3 demethylation. Nat Cell Biol. 2015 Sep;17(9):1158-68.

5. Li X, Yu W, Qian X, Xia Y, Zheng Y, Lee JH, Li W, Lyu J, Rao G, Zhang X, Qian CN, Rozen SG, Jiang T, Lu Z. Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy. Mol Cell. 2017 Jun 1;66(5):684-697.e9.

6. Wang Y, Guo YR, Liu K, Yin Z, Liu R, Xia Y, Tan L, Yang P, Lee JH, Li XJ, Hawke D, Zheng Y, Qian X, Lyu J, He J, Xing D, Tao YJ, Lu Z. KAT2A coupled with the α-KGDH complex acts as a histone H3 succinyltransferase. Nature. 2017 Dec 14;552(7684):273-277.

7. Xu D, Li X, Shao F, Lv G, Lv H, Lee JH, Qian X, Wang Z, Xia Y, Du L, Zheng Y, Wang H, Lyu J, Lu Z. The protein kinase activity of fructokinase A specifies the antioxidant responses of tumor cells by phosphorylating p62. Sci Adv. 2019 Apr 24;5(4):eaav4570.