NBE:陈建柱团队首次研发出针对肿瘤细胞内癌症驱动基因突变的CAR-T细胞

科技工作者之家 2020-10-13

来源:BioArt

基因工程化T细胞治疗是当前肿瘤免疫治疗的热点,目前CAR-T治疗靶向的抗原主要是位于肿瘤细胞膜表面的肿瘤相关抗原(TAA),由于肿瘤相关抗原不仅表达在肿瘤细胞,而且少量表达于某些正常组织中,这些CAR-T治疗往往对表达相同抗原的正常组织产生“on-target-off-tumor”毒性;此外,肿瘤抗原表达的丢失往往是导致肿瘤对CAR-T治疗抵抗的重要机制。靶向肿瘤特异性驱动基因突变可以克服CAR-T治疗的这些缺陷。NPM1突变是肿瘤驱动基因突变,这种突变发生在30-35%的成人急性髓性白血病病人。此突变蛋白(NPM1c)存在于细胞浆内,能被胞浆内的蛋白酶体降解产生新抗原多肽,这种新抗原肽能与HLA-A2分子结合并递呈在肿瘤细胞表面。

2020年10月12日,美国麻省理工学院(MIT)Koch癌症研究所的陈建柱教授团队(第一作者为MIT Koch癌症研究所的谢国柱博士后)在Nature Biomedical Engineering杂志上发表了文章CAR-T cells targeting a nucleophosmin neoepitope exhibit potent specific activity in mouse models of acute myeloid leukaemia研发了针对肿瘤驱动基因突变产生的新抗原的CAR-T。

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陈建柱教授团队利用新抗原多肽及HLA-A2在体外组装成新抗原多肽-HLA-A2复合物,并以新抗原多肽-HLA-A2复合物作为抗原,利用酵母展示抗体筛选技术经过重复筛选后最终获得能特异性结合NPM1c新抗原多肽-HLA-A2复合物的单链可变区片段(ScFv)       

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新抗原多肽-HLA-A2复合物特异性scFv的筛选(来源于原文)

利用该scFv产生的CAR-T细胞能特异性结合新抗原多肽-HLA-A2复合物, 对NPM1c+HLA-A2+的OCI-AML3细胞产生特异性细胞毒性,而对NPM1c-HLA-A2+或者NPM1c-HLA-A2-肿瘤细胞无特异性细胞毒性。进一步检测显示NPM1c CAR-T细胞对HLA-A2+人CD34+正常造血干细胞(hHSCs)不具有毒性反应。

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NPM1c CAR-T体外特异性杀伤靶细胞(来源于原文)

动物体内实验显示NPM1c CAR-T细胞能减少NSG小鼠体内NPM1c+HLA-A2+ OCI-AML3肿瘤负荷,显著延长荷瘤小鼠的存活时间,而对NPM1c-HLA-A2+ GMB荷瘤小鼠无生存获益。流式分析显示CAR-T细胞治疗能有效地清除荷瘤小鼠骨髓中AML细胞。作者进一步在接种人NPM1c+HLA-A2+ AML细胞的PDX小鼠模型中验证了NPM1c CAR-T的体内特异性抗肿瘤效应。

本研究的CAR-T实现了靶向肿瘤细胞内的新抗原,克服了CAR-T治疗 “on-target-off-tumor”毒性。NPM1c新抗原作为癌症驱动蛋白存在于具有该突变的病人体内几乎所有癌变细胞中,减少了因抗原表达丢失或肿瘤异质性导致的CAR-T细胞治疗抵抗可能性。其次,本研究的CAR-T具有类似于TCR-T细胞的功能;然而,与TCR不同的是,这种CAR可以容易地被用于修饰其他免疫细胞,产生譬如CAR-NK或者CAR-Macrophage之类的新型免疫细胞治疗。

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陈建柱教授(左)和谢国柱博士后(右)

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41551-020-00625-5

来源:BioGossip BioArt

原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652503210&idx=5&sn=11693af286da36005f44600b8375bcd5&chksm=84e26f1eb395e608b762ad3c059fc7730ed3aec7f3b82c05891277f9b292aa096d8d51d6e04b#rd

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