Alzheimers & Dementia︱神经退行性痴呆中的突触、轴突损伤和炎症性脑脊液生物标志物

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阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种异质性的、且病理生理上十分复杂的神经退行性病变（/疾病）。多数情况下为多基因型（散发型AD），少数为单基因型（0.5%常染色体显性遗传AD）【1】。脑脊液（cerebro-spinal fluid，CSF）中的Aβ42（amyloid beta isoform 42）、 t-tau（total tau）、以及p-tau（tau phosphorylated at Thr-181）已被广泛认为是检测活体AD神经病理特征的核心生物标志物【2】。

在新的AD临床诊断指南（The new National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA) Research Framework）中，根据受试者的AD连续体（the Alzheimer’s continuum）的生物标志物表达谱，可以对其进行分类：Aβ生物标记物（A）判断一个人是否属于AD连续体，而病理性的tau生物标记物（T）则可以判断一个AD连续体（个体）是否患有AD【3】。

关键性的AD标志物已被证明具有较高的诊断有效性，可以将AD患者与健康者进行区分，但却不利于预后或疾病（严重）后期的有效性诊断【4】。关键性的AD标志物在AD与其他神经退行性痴呆如额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）或克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）的鉴别诊断中却显示出良好的整体准确性【5-6】。

在对AD和其他神经退行性痴呆的研究中，研究者们不断揭示出其他一些CSF标志物【7-8】。神经丝光（neurofiber light, NF-L）是神经元的主要细胞骨架成分，可释放到CSF中；而且，在不同的神经系统疾病中其表达量显著增加【9】。神经颗粒蛋白（Neurogranin, Ng）是一种钙调蛋白结合的突触后神经元蛋白，在核周和树突状胞质中大量表达，参与调节突触传递和可塑性机制【10】。14-3-3蛋白在大脑中高度表达，以调节的物质传递和突触可塑性，其中一些14-3-3蛋白亚型在突触前尤为丰富；而且，14-3-3γ蛋白在散发性CJD CSF中呈现出上升的水平，其被认为是当前诊断标准的一部分【11】。YKL-40是一种由炎症细胞（主要是星形胶质细胞）产生的糖蛋白，其生理作用尚不完全清楚，但是，在一些与炎症过程相关的神经疾病和神经退行性疾病的大脑和CSF中，YKL-40含量增高【12】。

在一项于2019年10月27日以Synaptic, axonal damage and inflammatory cerebrospinal fluid biomarkers in neurodegenerative dementias为题在线发表在Alzheimer's & Dementia（最新IF为14.423）上的研究中，Anna Antonell（第一作者&通讯作者，（西班牙）巴塞罗那大学医学院）等人对353名参与者（unicentric cohort）（包括健康对照组、AD连续分期、遗传AD和FTD、FTD和CJD）CSF中的NF-L、Ng、14-3-3和YKL-40蛋白进行了测量；同时分析了T-tau Aβ状态（Aβ − vs Aβ +）、APOE ε4与Ng、NFL及KL-40，以及与认知情况（基线认知和认知变化）之间的关联性【13】。

首先，他们发现，生物标志物显示了健康对照组与AD、FTD和CJD之间的差异。在不同疾病组（除了AD组和FTD组之外）中YKL-40表达也存在差异性。而且，他们发现，只有NF-L在AD连续体的各个阶段之间表现出差异 (Table 1-2)。

其次，Anna Antonell等人的研究表明，AD和FTD症状突变携带者与健康受试者之间也存在差异。而且，采用AT（N）体系（诊断指南），发现：如果以14-3-3为疾病诊断的生物标志物，则有96%的受试者的神经退行性变被诊断为阳性；如果以NF-L为诊断标志物，则有94%的受试者为阳性结果；如果以Ng为诊断标志物，则有62%的受试者的诊断结果为阳性；如果以YKL-40为诊断标志物，有阳性结果的受试者占53% (Fig. 1-2)。

Fig. 1. Pairwise comparisons of NF-L, Ng, 14-3-3, and YKL-40 CSF biomarkers. Scatterplots displaying CSF NF-L, Ng, 14-3-3, and YKL-40 concentrations.

Fig. 2. ROC curves of CSF biomarkers NF-L, Ng, 14-3-3, and YKL-40, differentiating healthy control subjects from (A) Alzheimer’s disease dementia, (B) Creutzfeldt-Jackob disease, and (C) frontotemporal dementia. Abbreviations: CSF, cerebrospinal fluid; NF-L, neurofilament light; Ng, neurogranin; ROC, receiver operating characteristics.