【人物与科研】南开大学汪清民教授课题组：可见光激发下锰催化非活化碘代烷烃的Giese反应

通过简单的方法构筑碳碳键一直以来是药物合成中的关键步骤。近些年来，有机合成化学家们一直在发展更加有效的形成碳碳键的反应，这其中烷基自由基对缺电子烯烃的加成反应，也就是Giese反应提供了一种非常有效的构建新的sp³碳碳键的方法。传统的Giese反应往往需要使用有机锡试剂，导致反应的官能团兼容性和化学选择性较差。近些年来发展出了可见光催化的Giese反应，但往往需要使用昂贵的金属光催化剂（铱和钌），且反应的底物范围还比较局限。因此开发出适用范围更广，避免使用贵金属光催化剂的 Giese反应具有重要的意义。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破，在光激发条件下，通过金属锰自由基攫取碘原子的策略，实现了可见光激发下使用廉价易得的Mn₂(CO)₁₀催化的非活化碘代烷烃的Giese反应。相关研究成果发表于Chem. Commun.（Chem. Commun. 2019, 55, 11707）。

南开大学汪清民教授课题组在光催化的自由基偶联反应方面做了一系列开创性的工作（Sci. Adv. 2019, 5, eaax9955; Chem. Sci. 2019,10, 976; Org. Lett. 2019, 21, 5728; Org. Lett. 2018, 20, 5661; Org. Lett. 2016, 18, 4686）, 并发表了相关综述（Chem. Eur. J. 2019, 25, 2949）。由于醇和烷基碘广泛存在且方便易得，且醇经一步简单的转化就可得到烷基碘，因此作者希望发展可见光催化下以便宜易得的金属作为光催化剂，烷基碘作为自由基来源的Giese反应。该反应的挑战在于烷基碘的还原电位较低，很难被常见的光催化剂还原得到烷基自由基。近些年来，Mn₂(CO)₁₀作为一种新型的光催化剂能够在可见光激发下得到[^.Mn(CO)₅]，[^.Mn(CO)₅]能够攫取烷基碘的碘原子得到烷基自由基和Mn(CO)₅I，而这一过程与其他光催化剂经历单电子氧化还原的过程均不同，该碘原子攫取过程不会受到底物氧化还原电位的影响。基于这一性质，作者实现了可见光激发下廉价易得的Mn₂(CO)₁₀催化的非活化碘代烷烃对缺电子烯烃加成的Giese反应（图1）。该反应条件温和，在太阳光下也能够进行，有着良好的官能团兼容性和底物适用范围。更为重要的是，该反应选择性地发生在sp³碳碘键上，对于sp²碳碘键、碳氯和碳溴键，该反应不能发生。

图1 可见光促进的Giese反应

（来源：Chem. Commun.）

作者以丙烯酸苄酯（1）作为Michael受体，碘代环己烷（2）作为烷基自由基前体对反应条件进行优化。当使用Mn₂(CO)₁₀作为光催化剂，2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（HE）作还原剂，二甲基亚砜作溶剂的条件下，反应以96%的收率得到目标产物（表1）。

表1 反应条件的筛选^a

（来源：Chem. Commun.）

在得到最优化条件后，作者首先对烷基碘底物的适用范围进行考察（表2）。反应对烷基碘的适用范围很广且具有很好的官能团兼容性。对于一级烷基碘该反应能够以中等到良好的收率得到产物（4-17）。该反应对于氯、碘、三氟甲基、酯基、硅基等官能团能够兼容且得到中等收率的产物（8-13）。值得注意的是，对于4-碘苯乙基碘底物，反应选择性地发生在sp³碳碘键上，并且该反应在太阳光照射下也能够进行，而且收率几乎没有损失（17）。对于二级烷基碘类底物，由于产生的二级烷基自由基更稳定且亲核性更强，所得到产物的收率比一级碘代烷烃要高一些（18-24）。该反应对于三级烷基碘同样能够使用，且能够以较优的收率得到产物（25，26）。

表2 烷基碘的适用范围^a

（来源：Chem. Commun.）

随后作者对缺电子烯烃的底物适用范围进行考察（表3）。该反应对于Michael受体也有很好的适用范围和官能团兼容性。具体为，含各种取代基的丙烯酸酯均能以较好的收率得到目标产物（27-35）。该反应对于马来酸亚胺（36，37）、丙烯酰胺（38-40）和乙烯基砜（41）类底物同样也能适用。对于缺电子烯烃，该反应能够兼容酯基、酰胺基、羟基、砜基等官能团。

表3 Michael受体的适用范围^a

（来源：Chem. Commun.）

虽然大部分烷基碘方便易得，但是对于一些复杂的烷基碘较为昂贵，因此使用烷基醇一步转化为烷基碘可以使得反应的底物范围更广，这使得该方法更为实用。作者使用天然存在的薄荷醇和甾醇一步转化为烷基碘，由此能够以中等的收率得到Giese反应的产物（图2a）。为了进一步验证该反应实用性，作者在太阳光照射下实现了该反应的克级制备；并从17出发，以中等到良好的收率得到Suzuki偶联的产物（图2b）。

图2 反应的应用

（来源：Chem. Commun.）

在探索了反应的底物适用范围和反应的应用性后，作者对反应的机理进行研究（图3）。当加入2.5当量的自由基捕获基TEMPO时，该反应被完全抑制，同时在高分辨质谱中检测到环己烷自由基被TEMPO捕获的产物。当加入2.5当量的自由基捕获基1,2-二苯乙烯时，该反应被完全抑制。为了进一步验证该反应的机理，作者做了自由基钟实验，当使用碘甲基环丙烷做反应底物时，能够以36%的收率得到双取代的环戊烷产物（51）。当使用5-己烯-1-碘做反应底物时，能够以57%的收率得到先环化再加成的产物（53）。这些实验证明了该反应经历自由基的历程。为了验证产物中氢原子的来源，作者做了氘代实验，当使用氘代二甲基亚枫做反应溶剂时，未得到产物中上氘的产物。当使用氘代HE做还原剂时，完全得到产物中上氘的产物，这说明产物中的氘原子来自于HE。

图3 机理实验

（来源：Chem. Commun.）

基于机理实验和相关文献报道，作者提出了如下的反应机理（图4）。Mn₂(CO)₁₀光催化剂在可见光激发下得到[^.Mn(CO)₅], [^.Mn(CO)₅]攫取烷基碘的碘得到烷基自由基A和Mn(CO)₅I，烷基自由基A对Michael受体加成中间体B，中间体B攫取HE的氢原子得到最终产物和二氢吡啶自由基，二氢吡啶自由基还原Mn(CO)₅I得到[^.Mn(CO)₅]。

图4 提出的反应机理

（来源：Chem. Commun.）

总结：汪清民教授课题组报道了一种可见光激发下使用廉价易得的Mn₂(CO)₁₀催化的非活化碘代烷烃对Michael受体加成的Giese反应。该反应条件温和，在太阳光下也能够反应，并且有着良好的官能团兼容性和底物适用范围。更为重要的是，该反应选择性地发生在sp³碳碘键上，对于sp²碳碘键、碳氯和碳溴键，该反应不能发生。

本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授。南开大学博士研究生董建洋为该论文的第一作者，南开大学副研究员刘玉秀、讲师宋红健、硕士研究生王皛琛和王振对该工作的顺利进行也做出了巨大贡献。上述研究工作得到了国家重点研发计划（2018YFD0200100），国家自然科学基金（21732002，21672117）, 和南开大学化学学院博士生科研创新计划项目的资助。