张良方教授评述2篇Nature，纳米材料有望化解超级细菌危机

回顾人类历史，何尝不是一场人类与瘟疫的战斗史，黑死病、天花、霍乱、疟疾、流感、肺结核、鼠疫、SARS等等，再到当前的新冠病毒，每一场几乎都是灾难性的。

然而，另一场危机即将来临，那就是细菌的耐药性，也称“超级细菌”。上世纪初，青霉素的发现挽救了许多细菌感染的生命，但是近年来，由于抗生素的滥用，其药效逐渐失去效力，该过程逐渐筛选出对抗生素产生耐药性的细菌。此外加上缺乏激励措施，生物制药业不愿开发新的抗生素，使危机更加复杂。如果没有有效的药物治疗，我们将回到抗生素前的时代，面对曾经容易治疗的细菌感染变得无法治愈的现实。

传统抗生素主要是设计用来抑制DNA，RNA，蛋白质和细胞壁细菌合成的小分子。同时，细菌利用多种机制获得抗药性。病原体可以使其细胞壁结构不渗透药物分子，过表达多药外排泵以排出药物，改组药物靶标的遗传密码以降低药敏性，或分泌进攻性酶以破坏药物达到目标。随着每种机制的不断发展，细菌不断变异。相比之下，抗生素的作用机制可能是预设的且不变的，因此抗生素的功效是摇摆不定的。

那还有什么其他办法能替代抗生素且不让细菌产生耐药性呢？

研究人员转向了纳米材料！

为何是纳米材料？

1）这些纳米级材料不仅允许一个分子组装，而且允许大量分子组装以与宿主和病原体进行动态连接。这些材料形成独立的“纳米物体”，可以提高抗生素效力或不使用抗生素而具有杀菌活性。

2）另一个新兴领域是具有纳米结构的表面的块状材料，可防止细菌附着或通过与细菌的物理机械相互作用来杀死那些附着的细菌。

图|两个新兴领域

在这两个领域，纳米材料利用独特的机制来抵抗细菌感染。那他们各自又有那些进展呢？

鉴于此，加州大学圣地亚哥分校张良方教授在Nature Reviews Microbiology上发表评述——在抗生素耐药性中出现的纳米材料，主要是针对上个月发表在该期刊上的两篇综述进行评述。

两篇综述具体为：

基于纳米材料疗法用于治疗耐药性细菌感染

第一篇是来自马萨诸塞大学阿默斯特分校Vincent M. Rotello等人在Nature Reviews Microbiology上发表的基于纳米材料疗法用于耐药性细菌感染。

在综述中，Rotello等人回顾了各种独立纳米材料的杀菌机理，例如纳米粒子，纳米棒，纳米线和2D材料。该机制一般可分为两类：增加现有抗生素的效力以及在没有抗生素的情况下发挥全新的杀菌作用。

在第一类中，纳米材料充当载体，其设计主要侧重于协调抗生素有效载荷的时空释放。例如，纳米材料可以优先向细菌传递抗生素，这是一种通过减少总体药物暴露量来增强药物效力的机制。这些基于纳米材料的药物载体可以克服细胞壁垒，并将抗生素传递至细胞质以杀死细胞内细菌。此外，纳米材料可以提供多种抗生素并设定其释放曲线以抑制多个细菌靶标。

图|纳米抵抗微米

在第二类中，纳米材料赋予了全新的机制，无需使用抗生素即可杀死细菌。这些纳米材料可以通过主要的物理或生化过程对病原体产生致命的伤害。

图|用于对抗细菌感染的基于纳米材料的策略示例

作者还强调了生物膜所面临的独特挑战，生物膜可以保护细菌并诱导抗性。在这方面，纳米材料可以通过酶或机械力破坏细胞外聚合物（EPS）。通常可以通过调节纳米材料的尺寸和表面特性来实现深入渗透到EPS基质中的能力，这对于实现其杀菌活性至关重要。

图|使用纳米颗粒消灭生物膜

纳米结构表面的机械杀菌作用

在另一篇文章中，澳大利亚斯威本科技大学Ivanova和美国俄亥俄州立大学Paul Stoodley等人专注于纳米结构表面，并通过筛选实验和理论研究来回顾其抗菌机制。

在这一领域，天然防污材料（例如植物的叶子和昆虫的翅膀）一直是灵感的主要来源。

为了排斥细菌，一种常见的机制是通过超疏水性来截留空气，这会减少细菌附着的可用表面积。

为了杀死细菌，一种机制是通过不同接触点的吸引来拉伸细菌，从而使细菌细胞壁变形和破坏。另一种机制是使用锋利的，刀片状的纳米结构：当表面将细菌拉近时，这些结构会刺入细菌中并形成破坏细胞的孔。

图|仿生防污和机械杀菌纳米结构表面的比较

图|纳米结构表面的两类机械杀菌作用

作者的分析表明，有效的纳米结构尽管最初受到自然界的启发，但不仅仅是观察结果的转化。相反，通过首先了解控制生物系统中优化模式的基本原理，然后建立与合成材料的制造和经济能力相关的约束和边界条件，对它们进行设计和工程设计。

小结

虽然这两篇综述集中在抗菌纳米材料的不同分支，但都明确强调了材料结构与抗菌机理之间关系的重要性。对于独立的纳米物体，对这种关系的清晰理解将导致功能元素的战略选择和整合。对于纳米结构表面，理解并有效地从自然界中转换这种关系，使得用合成材料成功地“重建”自然属性成为可能。结构与机理的关系对于当前和未来抗菌纳米材料的合理设计仍然至关重要。

事实上，阐明这种关系在最近仿生纳米材料的发展中起着至关重要的作用。从临床转化的角度来看，这两篇文章的作者都指出了前进道路上的主要障碍。解决这些障碍的解决方案也可能取决于对结构-机制关系的深入了解，这将通过精确评估以及医疗需求、制造能力和经济限制的无缝整合来指导产品开发。

总体而言，随着不断的研究和发展，纳米材料可能会在抗生素耐药性时代成为治疗细菌感染的主流。

纳米材料，未来可期！

参考文献：

1. Gao, W., Zhang, L. Nanomaterials arising amid antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol (2020).

https://doi.org/10.1038/s41579-020-00469-5

2. Makabenta, J.M.V., et al. Nanomaterial-based therapeutics for antibiotic-resistant bacterial infections. Nat Rev Microbiol (2020).

https://doi.org/10.1038/s41579-020-0420-1

3. Linklater, D.P., et al. Mechano-bactericidal actions of nanostructured surfaces. Nat Rev Microbiol (2020).

https://doi.org/10.1038/s41579-020-0414-z