挑战认知！1型糖尿病的发生发展，最早可能在子宫中就开始了？

来源：医学新视点

6月龄内确诊的糖尿病通常被认为是单基因突变引起的，而非1型糖尿病。这一认知近期受到了新研究的挑战。

这项研究发表于欧洲糖尿病研究协会（EASD）官方期刊《糖尿病》（Diabetologia）。对6月龄内即诊断为糖尿病的大量特殊小患者分析发现，他们患上的并非已知的单基因糖尿病，而可能是极早发病的一类1型糖尿病；而且，一些因素甚至提示，他们的发病最早有可能始于子宫孕育阶段。

英国糖尿病协会（Diabetes UK）研究总监Elizabeth Robertson博士表示：“这些重要发现重写了我们对1型糖尿病发病时间以及免疫系统出错的时间的理解。”

目前已知26个新生儿糖尿病基因。但在6月龄内就确诊的糖尿病患者中，还有10%-15%并不携带上述26种基因变异之一。那么，有无可能是其他的病因，比如多基因遗传问题引起的1型糖尿病？

因此，埃克塞特大学医学院（University of Exeter Medical School）团队开展了这项研究。研究纳入了2000年-2019年间在6月龄内确诊为糖尿病、且没有已知单基因异常的166例婴儿患者，并将他们与164例单基因新生儿糖尿病和152例6-24月龄才确诊的多基因1型糖尿病患儿进行了比较。

结果发现，这166例6月龄内确诊糖尿病的研究婴儿，具有儿童1型糖尿病的典型特征：高遗传风险评分、具有自身免疫性、而且β细胞功能快速衰退。

具体来看，这些研究婴儿的1型糖尿病遗传风险评分（T1D-GRS）确实偏高，36%婴儿的T1D-GRS评分比95%的健康对照者（样本量4862例）还要高。

这表明这些新生儿的糖尿病并不是未知的单基因病因引起的。研究团队解释，“因为单基因糖尿病患者的T1D-GRS评分分布与非1型糖尿病人群相同。相反，T1D-GRS评分普遍偏高提示，他们患有的可能是多基因1型糖尿病。

其次，高T1D-GRS的6月龄内婴儿糖尿病患者，他们的自身抗体阳性率与6-24月龄确诊的多基因1型糖尿病患儿相似（41% vs 58%；P = 0.2）。这为他们属于1型糖尿病提供了又一支持证据。

▲抗胰岛自身抗体阳性婴儿的比例。从左至右依次是单基因糖尿病患者（n = 93，对照组），6月龄内确诊糖尿病且T1D-GRS评分低（n = 33），6月龄内确诊糖尿病且T1D-GRS评分高（n = 22），以及6-24月龄确诊1型糖尿病（n = 88）。深蓝色：对GADA，IA2A或ZnT8A中的至少一种呈阳性；紫色：GADA阳性；红色：IA2A阳性；浅蓝色：ZnT8A阳性。

而且，他们体内的C肽水平也在诊断1年内就显著降低（中位数<3 pmol/L），这反映了他们体内胰岛素分泌能力的迅速丧失。相比之下，单基因糖尿病婴儿体内的C肽水平明显更高（中位数为64 pmol/L）。

此外，研究团队还注意到，6月龄内被确诊1型糖尿病的婴儿，他们的出生体重也往往更低，出生体重中位数低于国际参考标准。其中，在3月龄内确诊的婴儿体重最低。这增加了以下可能性：一些婴儿在子宫内就因免疫攻击而导致胰岛素分泌减少。

基于这些发现，研究团队认为，1型糖尿病可以在6月龄内出现，这是极早发病的一类1型糖尿病亚型，而且起病有可能始于孕育阶段。

不过，对于1型糖尿病有可能起源于子宫内的“极端”推测，也有专家提出不同见解，认为目前还缺乏直接证据。芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki）儿童医院Mikael Knip博士多年来研究1型糖尿病早期生命起源，尽管他赞同这项研究样本量不小，设计良好，但“在新生婴儿脐带血中，我们从未见过与糖尿病相关的自身抗体，除非母亲的（糖尿病相关）自身抗体呈阳性。”另一方面，“孕期的一些风险因素，比如出生体重减轻可能确实会增加糖尿病风险，但这并不一定意味着疾病过程是在子宫内诱发的。”

研究通讯作者，埃克塞特大学医学院Richard A. Oram博士表示，目前，研究团队正计划更深入地研究婴儿的免疫系统。“希望能够解释1型糖尿病如此早发病的原因，并为创新预防或治疗方法的研发提供洞见。”Elizabeth Robertson博士也赞同，这可能“从更广泛的角度揭示1型糖尿病病因的关键因素，对于防治方法至关重要。毕竟1型糖尿病将影响这些孩子一生。”

参考资料

[1] Johnson, M.B., et al., (2020). Type 1 diabetes can present before the age of 6 months and is characterised by autoimmunity and rapid loss of beta cells. Diabetologia, DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05276

[2] Could Type 1 Diabetes Begin in Utero?. Retrieved October 19, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/939020

[3] Type 1 diabetes could begin in the womb, new research suggests. Retrieved October 19, 2020, from http://www.exeter.ac.uk/news/research/title_821111_en.html