【人物与科研】黑龙江大学李光明-安光辉课题组：可见光诱导的能量转移活化N-杂芳烃促进交叉脱氢偶联型Minisci反应
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导语
氮杂芳烃是药物、天然产物和材料配体中重要而普遍存在的结构单元。烷基自由基对缺电子的氮杂环进行Minisci反应为合成氮杂芳环衍生物提供了有效的方法。然而，经典Minisci反应的苛刻条件限制了其范围。随着可见光介导的光氧化还原催化的出现，其环境友好的特性和温和的条件促使有机化学家开发了多种光催化氧化还原Minisci反应。但是通过可见光诱导的能量转移的反应鲜有报道。近日，黑龙江大学李光明-安光辉课题组通过可见光诱导的能量转移成功实现了强C(sp3)–H与氮杂芳烃的交叉脱氢偶联。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02912）。
李光明-安光辉课题组简介
课题组成立以来一直从事绿色药物合成和药物高效传输方面的研究。在秉承绿色、安全、高效的合成理念的同时，不断探索新的可见光催化有机合成方法。目前已经在光催化苯胺衍生物区域选择性C-H官能化、二氟烯烃的交叉偶联、芳环和脂肪族底物区域选择性C-H活化反应等方向取得了诸多进展，同时在超分子体系高效药物输运方面也取得了一定成果。相关成果已经发表于国际知名学术期刊，其中包括ACS Nano，Biomaterials，Org. Lett.，Chem. Commun., J. Org. Chem.，Org. Chem. Front.等国际知名期刊。
李光明教授简介
李光明，教授，黑龙江大学博士生导师。长期从事羧酸、类Salen和二酮稀土配合物、配位聚合物的结构、发光、磁性和催化等相关领域研究。主持完成国家自然科学基金项目5项，省部厅级项目10余项。研究成果在J. Am. Chem. Soc.、Chem. Commun.、Anal. Chem.、ACS Appl. Mater. Interfaces、J. Catalysis、J. Mater. Chem. C、Organ. Lett.、Inorg. Chem.等国际期刊上发表SCI论文150余篇，被他人正面引用3000余次。出版英文专著一部，获授权国家发明专利5项。2006、2011和2017年三次获黑龙江省科学技术奖（自然科学类）。黑龙江省龙江学者特聘教授，黑龙江杰出青年基金获得者，黑龙江省人事与社会保障厅有机化学领军人才梯队“535”第二层次带头人。
安光辉副教授简介
安光辉，黑龙江大学化学化工与材料学院副教授，研究生导师。Chinese Chemical Letters青年编委。2005年、2010年毕业于南京大学，分别获得学士和博士学位。期间2007年至2008年在德国哥廷根大学从事访问研究。2011年加入美国Texas Tech University从事博士后研究工作。2014年被黑龙江大学聘为副教授。2016年获得Chemical Communications优秀审稿人奖。
前沿科研成果
通过可见光诱导的能量转移方式实现强C(sp3)–H与氮杂芳烃的交叉脱氢偶联
Minisci反应是一类经典的、重要的化学反应。而有机可见光催化合成作为一类强大的合成方法学，由于其绿色、低能耗、清洁的特性，越来越多地被应用到Minisci反应中。很多出色的有机化学家在这种低能耗反应模式下，使用多种不同的烷基源，包括羧酸（Frank Glorius教授：ACS Catal. 2017, 7, 4057）、硼酸及其衍生物（陈弓教授：Chem. Sci. 2016, 7, 6407；Chem. Sci. 2019, 10, 688；ACS Catal. 2018, 8, 11847）、磺酸（何为民教授：Green Chem. 2019, 21, 3858；Chin. Chem. Lett. 2019, 30, 2287；李朝军教授：J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14315）和醛（黄华文教授：ACS Catal. 2020, 10, 154），这些方法都能以较好的产率提供相应的烷基化产物。自从MacMillan报道了用铱光催化剂实现对醚的C(sp3)−H芳基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1565）后，一些有机光催化剂（吴杰教授：Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12661；吴丽珠教授：J. Org. Chem. 2019, 84, 12904）已经被用来实现C(sp3)−H的官能化反应。此外，选择性氟试剂（雷爱文教授：Nat. Commun. 2019, 10, 467；Org. Lett. 2019, 21, 2441）和碘苯二(三氟乙酸酯)（朱晨教授：Nat. Commun. 2018, 9, 3343）已被用作为化学计量的光敏的氢原子拔除剂来实现无需催化剂的Minisci反应。但通过可见光诱导的能量转移的Minisci反应文献报道较少。目前，仅发现有用双乙酰作为一种化学计量的光敏剂通过能量转移过程，产生氧自由基的例子（李朝军教授：Chem. Sci., 2019, 10, 5018）；能量转移综述见：肖文精/陆良秋教授：Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 1586；Synthesis 2019, 51, 3021；Frank Glorius教授：Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 7190）。而本文作者则是使用非金属光催化剂（4-CzIPN，0.01 mol%）作为高效的能量转移试剂，在可见光的照射下，以能量传递给杂环为主导过程的方式将能量同时传递给杂环和氧化剂，实现了一种新型的杂环活化模式的Minisci反应，在这种模式下无需使用酸添加剂就能高效实现杂环的C−H烷基化反应（图一）。
图一：可见光介导的交叉脱氢偶联Minisci反应
（来源：Org. Lett.）
作者首先在优化后的条件下以82%的收率得到单一的目标产物。为了考察该策略的底物范围，作者考察了含有不同连接基团的氮杂环底物（图二）。为了证明该策略的实用性，作者将该方法应用于药物制剂（包括氢化奎宁，辛可宁和法舒地尔）的后期功能化。接着，作者也考察了各类不同的烷基源，发现其具有良好的官能团兼容性（图二）。
图二：底物适用范围研究
（来源：Org. Lett.）
为了研究该反应的反应机制，作者设计了多类实验（其中包括电子顺磁共振实验（图三）以及荧光淬灭实验（图四）等）进行验证。
图三：电子顺磁共振实验
（来源：Org. Lett.）
根据电子顺磁共振实验结果，作者发现：过硫酸铵在可见光的照射下就能够生成硫酸根自由基（I）；当光催化剂4-CzIPN加入到（I）中时，发现硫酸根自由基信号强度有小幅度的增强且没有其他的自由基信号产生（III），说明4-CzIPN与过硫酸铵之间没发生氧化还原作用且存在一定的能量转移过程；另外，没有可见光照射条件下不会产生任何的自由基信号（II）。
图四：荧光淬灭实验
（来源：Org. Lett.）
此外，作者开展了过硫酸铵、4-甲基喹啉与催化剂4-CzIPN荧光淬灭实验（图四）。结果显示4-甲基喹啉在较低的浓度下就能够对4-CzIPN有明显的淬灭，而过硫酸铵则需要在10倍于4-甲基喹啉的浓度才能实现对4-CzIPN的明显淬灭。这说明了在光催化剂4-CzIPN的能量转移过程中，光催化剂将能量转移给4-甲基喹啉的过程是主导过程，而转移到氧化剂则是非主导过程。
根据文献报道和实验结果，作者推测反应机理如下（图五）：反应开始时，发生从光催化剂(4-CzIPN*)的激发态到(NH4)2S2O8的少许能量转移，另外，(NH4)2S2O8受到光的直接辐照，导致过硫酸铵分解为2当量的硫酸根自由基C。而后，C从环己烷中提取一个氢原子形成环己基自由基A。同时，(4-CzIPN*)通过主要的能量转移方式促使1a生成1a*，A与1a*反应生成中间体自由基B。最后，硫酸根自由基C从自由基B中提取一个氢原子，提供CDC产物3a。
图五：反应机理研究
（来源：Org. Lett.）
综上，作者开发了一种可见光诱导的能量转移活化N-杂芳烃的CDC型Minisci反应策略。该Minisci反应策略在无酸的条件下进行，需要很低的光催化剂用量。该方法可能会启发进一步的探索光催化转化的三重态能量转移策略。
这一成果近期发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02912）。研究工作实验部分由硕士生田海涛完成，核磁谱图及质谱的解析由硕士生田海涛、杨慧、田超共同完成。通讯作者为安光辉副教授和李光明教授。研究工作得到了黑龙江省自然科学基金（B2016008）、国家自然科学基金（21502046）和黑龙江省普通高等学校青年创新人才培养计划（UNPYSCT-2017124）的资助。
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