▎药明康德内容团队编辑
数百万年的演化中，人类的基因组里出现了许多神秘的重复DNA序列。通常情况下，它们非常低调，科学家们也不知道它们具体能干啥。今天在线发表于《自然》杂志上的一篇论文指出，只要我们提供合适的环境，这些来自远古的DNA遗产就能被激活，刺激我们的免疫系统，用来攻击癌细胞！![]()
该研究的负责人是加拿大大学医疗网络（University Health Network）的Daniel D. De Carvalho教授。2015年，他的团队在《细胞》杂志上发表文章，探讨了表观遗传学药物治疗癌症的机理——美国FDA批准的甲基化抑制剂可以针对癌症起始细胞，也就是那些会自我更新、产生肿瘤的癌细胞。![]()
5年前的这篇论文发现，这种药物能够引起“病毒相似”（viral mimicry），也就是让癌细胞展现出被病毒感染的特征，好被免疫系统发现。如果抑制一些和病毒识别有关的通路，这种表观遗传学药物也就失去了应有的效果。而这背后的分子生物学机理，就和基因组中的神秘DNA有关。在药物作用的同时，研究人员们观察到，癌细胞内出现了来自这些神秘序列转录成的双链RNA片段。有意思的是，如果直接给癌细胞添加这些双链RNA，就算不用药物，也能模拟药物的抗癌效果。![]()
这个令人诧异的发现，也促进了科学家们进一步探索这些神秘DNA的抗癌潜力。在这篇《自然》论文中，他们发现狡猾的癌细胞并没有坐以待毙，而是见招拆招，演化出了一套防御机制。研究指出，癌细胞会大量生产一种叫做ADAR1的酶，它能干扰这些远古DNA产生双链RNA的能力。也就是说，正是因为ADAR1的存在，让癌细胞得以避免打草惊蛇、激活免疫系统。既然找到了癌细胞的防御机制，也就给科学家们留下了攻坚的空间。研究人员们发现如果在癌细胞里敲除ADAR1，就能提高表观遗传学药物对癌细胞的效果。![]()
▲敲除癌细胞中的ADAR1后，使用甲基化抑制剂可以显著抑制小鼠体内的肿瘤生长（图片来源：参考资料[1]）
“这些发现开辟了癌症疗法的新天地，” De Carvalho教授说道，“它让我们有机会利用古老的重复DNA序列来对抗癌症。”研究人员们总结指出，目前我们对免疫系统和癌症的关系有着很深的理解，也带来了多种癌症免疫疗法。但并非所有患者都能从中受益。全新的癌症治疗手段，有望弥补这一空白。[1] Mehdipour, P., Marhon, S.A., Ettayebi, I. et al. Epigenetic therapy induces transcription of inverted SINEs and ADAR1 dependency. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2844-1[2] Genome archeologists discover path to activate immune response against cancer, Retrieved October 21, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uhn-gad102120.php[3] David Roulois et al., (2015), DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts, Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.056.
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
![]()
![]()