【有机】C-H官能团化Angew：Co催化分子间不对称碳胺化反应

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廉价3d过渡金属催化的不对称C-H官能团化反应在手性分子的构建中具有巨大的应用潜力。这类方法的发展具有很大的挑战性，常常需要设计新型的手性配体或催化剂。例如，Ackermann、Matsunaga、Yoshino和Shi课题组在Co催化的不对称C-H官能团化反应中取得了开创性的进展。Ackermann和Matsunaga课题组利用非手性Co复合物与手性酸作为催化剂，实现了吲哚化合物的立体选择性C-H烷基化反应。Matsunaga和 Yoshino课题组使用非手性的Co催化剂与手性羧酸，通过CMD过程，也实现了硫代酰胺的C-H活化反应。同时，这些反应也促进了二茂铁官能团化反应的发展与手性羧酸的设计及应用。2019年，瑞士洛桑理工学院的Nicolai Cramer课题组报道了一种新型手性Cp^xCo复合物，利用N-氯苯甲酰胺与多种烯烃通过C-H官能团化反应制备二氢异喹诺酮，相比于与Cp^xRh复合物，Co催化剂不仅更加廉价，而且具有更好的区域选择性及立体选择性。

相比于其他金属，高价Co催化剂在C-H官能团化反应中具有更广阔的发展空间。例如，Glorius课题组报道了Cp^*Co^III复合物在丙烯酸酯的碳胺化反应中的应用。作为对比，类似的Cp^*Rh^III催化剂则会发生快速的β-H消除反应，生成Heck反应产物。Co催化剂和Rh催化剂的差异在苯氧基乙酰胺与双环烯烃的反应中也得到了体现。Cp^*Co^III复合物会催化反应得到消旋的碳胺化产物，而Cp^*Rh^III催化剂则会使反应得到分子间酰胺转移产物或桥接多环骨架。烯烃的碳胺化反应可以一步实现C-C键及C-N的构建，可用于合成胺类化合物。然而，C-H活化过程参与的不对称碳胺化反应报道较少，且大多使用Rh催化剂。为了突破这个局限，最近Nicolai Cramer课题组采用手性环戊二烯-钴(III)配合物实现了烯烃的分子间不对称碳胺化反应，合成了一系列酪氨酸衍生物以及氨基取代的双环支架（Scheme 1）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202011140）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者采用苯氧乙酰胺1a与丙烯酸丁酯2a为模板底物进行条件优化 （Table 1），通过对配体、催化剂用量及浓度等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：Co2为催化剂、AgOTf为攫碘试剂、CsOAc为碱、4Å分子筛为添加剂、HFIP为溶剂，底物于30 ℃反应14 h，最终可以86%的收率与99:1的er值得到目标产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定最优条件后，作者随后对反应的一般性进行了考察（Scheme 2）。其中，丙烯酸丁酯可以替换为丙烯酸叔丁酯或丙烯酸苄酯。当异羟肟酸酯底物邻位具有位阻取代基时，需要更高的催化剂用量。卤素取代基不会影响反应进行，但对位CF₃取代的底物反应性较差。此外，异羟肟酸酯底物的乙酰基保护基还可以替换为三氟乙酰基。

随后作者对烯烃底物进行了扩展，尤其是双环烯烃（Scheme3）。通过条件再优化，作者发现Co3对这类底物效果更好，反应对于碳、氮或氧桥连的双环烯烃均有很好的适用性。F、Br及烷基均不会影响反应进行。当氮上取代基由异丁酰基替换为丙酰基或乙酰基时，反应的立体选择性会稍有下降。当采用酪氨酸衍生的异羟肟酸酯作为底物时，也可以实现相应的区域选择性官能团化过程。