一天2篇Nature，李铭课题组在癌症免疫治疗获得新突破！

2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家James P. Allision和日本科学家Tasuku Honjo，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的开创性贡献。这足以说明基于免疫的癌症治疗取得了显著成功。尽管获得如此成就，但是存在的问题还亟待解决，例如，并非所有人都对这些方法产生反应，而且经治疗后癌症确实还会复发。世界各地的研究人员都在竞相寻找提高免疫疗法患者治疗效果的方法。

目前，大多数现有的免疫治疗方法，包括检查点阻断和CAR T疗法，旨在促使免疫系统发现并杀死癌细胞，这是对该疾病的一种正面攻击。

这里面存在一个问题，好像大家都集中把注意力放在正面攻击上了，然而肿瘤地微环境非常复杂，它需要一个类似安全港地支持性环境以维持肿瘤在里面进行生长和繁衍，例如血管供应。显然正面战场不是免疫系统保护我们免受威胁的唯一办法，因为它还可以促进受损组织的愈合，从而使病原体无法在体内扎根。

那么，既然现在正面战场难以进攻，能否转向敌后战场？即能否对这些安全港进行破坏进而与内部的癌症敌人进行间接式对抗？

答案是肯定的！

新突破！背靠背发2篇Nature

近日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Ming O. Li(李铭)等人在Nature 期刊上同日发表两篇论文来支持这一概念。他们现在把目标转向免疫系统修复组织受损过程，即鼓励免疫细胞开始围绕肿瘤的伤口修复过程，从而把滋养癌症的血管剪掉，进而把癌细胞饿死并死亡。作者称之为“癌症环境免疫疗法”。

这两篇论文中，第一篇为阐释作用机制研究，第二篇为利用该机制进行药物开发和治疗研究。

论文1

论文2

为什么伤口愈合过程可以遏制癌症呢？

那就得从人受伤（例如用刀割伤）时候会发生什么说起。早期，该部位会发炎，如发红、发烫和肿胀。在伤口愈合的这一阶段，血管会扩张，免疫细胞涌入与可能引起感染的敌人作战，并清除碎片。到后来，伤口充满了新的组织，炎症就消退了。

伤口愈合过程中的重要角色是称为TGF-β的分子，该分子的存在随着炎症周期的增加而减弱。在癌性“伤口”的背景下，TGF-β持续存在，并使癌症的生长恶化。相反，阻断其作用可抑制肿瘤的发展。先前的研究表明，后者的作用取决于免疫细胞——T细胞。

图|急性伤口愈合反应

那究竟是哪些T细胞起作用？

破除教条

该研究团队在第一篇Nature论文上的研究表明，转化生长因子β受体2（TGFBR2）的消耗存在于 CD4+ T 细胞，而非CD8+ T 细胞，实现以组织愈合和血管系统重塑而停止癌症的发展，进而导致癌细胞缺氧和远处无血管区域的死亡。

我们知道， CD4⁺ T 细胞为辅助性T细胞，而CD8⁺ T 细胞为杀伤性T细胞。当前如果涉及到T细胞介导的癌症免疫治疗的话，科学家们肯定会把焦点放在CD8毒性T细胞上，CD8杀伤性T细胞几乎成了该领域的教条，作者最初也是从CD8T细胞进开始行研究的，但是发现并不能有效抑制肿瘤的生长，然后发现在该过程CD4辅助性T细胞才是关键参与者！

图|CD4⁺ T细胞中TGF-β信号传导的阻滞可重新编程肿瘤血管，并阻止癌症进展

但是，已经在生长的肿瘤又如何呢？仅是阻断TGF-β可以抑制它们吗？

下面该研究团队在第二篇Nature论文中探讨了这个问题。

他们设计了一种可以结合TGF-β和辅助T细胞的抗体基药物。发现这种被称为4T-Trap的药物可以显著减少小鼠的癌症。

先前阻断TGF-β作为癌症治疗的尝试并未成功，可能是因为该分子在体内具有多种作用，因此完全阻断它会导致严重的副作用，例如心脏问题，甚至出现新的癌症。但是4T-Trap可直接靶向CD4⁺ T细胞的TGF-β阻断分子，因此减少了副作用。

图|4T-Trap重编程肿瘤血管以致癌细胞缺氧和癌细胞死亡

与30年前研究不谋而合！

然而，该发现并不完全是前所未有的。实际上，促进伤口愈合可以极大地抑制癌症的进展的这一发现与1986年Harold F. Dvorak在NEJM杂志上发表的一篇著名论文相呼应，中心思想不谋而合。

Harold F. Dvorak在论文中指出，肿瘤本质上是“无法治愈的伤口”。肿瘤需要正常的伤口愈合以帮助自身生长。他们通过争取对组织损伤的免疫反应的早期阶段（例如，新血管的生长）而蓬勃发展，但是通常这些血管会被重新修剪，以至于它们再也不会进入伤口愈合的后期阶段。

小结：

综上所述，该研究团队发现了另一条癌症免疫治疗的新策略，即：通过阻断辅助性T细胞中的TGF-β，然后把癌症的伤口愈合上，进而杀死肿瘤。这种“癌症环境免疫疗法”可以成为当前基于免疫的癌症治疗的有力补充。据悉，该研究团队也正在与该中心的医生合作，努力把该研究推进临床！

图|癌症治疗的几个领域

编者语：

这两篇研究论文非常有意思，作者从人体自身免疫过程的另一角度出发，把伤口愈合过程与肿瘤自身发展过程的联系起来，针对该过程进行免疫治疗的研究，并跳出惯性思维，然后针对此通路开发药物，实现有效的肿瘤治疗效果，为了癌症免疫治疗开辟了新途径！

参考文献及来源：

1. Liu, M., et al. TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2836-1

2. Li, S., et al. Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2850-3

3.https://www.mskcc.org/news/msk-led-studies-support-concept-cancer-environment-immunotherapy?_subsite=research-ski

4. Clark RA, et al., Tissue engineering for cutaneous wounds. J Invest Dermatol 127:1018-1029.

DOI: 10.1038/sj.jid.5700715

5. Harold F. Dvorak. Tumors: Wounds That Do Not Heal. N Engl J Med 1986; 315:1650-1659

DOI: 10.1056/NEJM198612253152606

作者简介：

Ming O. Li(李铭)，毕业于复旦大学，哥伦比亚大学博士，免疫学家，2007年加入 Sloan Kettering Institute’s Immunology Program，致力于剖析T细胞调节的分子和细胞机制，重点是TGF-β途径，以及肿瘤发展的免疫控制。多篇论文发表在Nature， Science， Cell顶级杂志上。