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自从1997年Catellani课题组发展出利用钯/降冰片烯共催化反应体系实现多取代芳环的合成以来，钯/降冰片烯共催化反应体系得到了越来越多的关注。其可以作为一个非常高效的工具来一步实现药物和农药分子中常出现的多取代芳环骨架的构建。从2015年开始，考虑到降冰片烯在整个催化循环中所起到的重要作用，结构修饰的降冰片烯作为一个调节反应活性和选择性的重要因素被广泛研究。最近，美国芝加哥大学董广彬教授在JACS上发表了Perspective论文（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09193），主要对目前已经发展出的三大类结构修饰的降冰片烯在反应中所起的作用以及其在合成中体现出的优势进行分析和总结。文中主要提到了以下几类修饰后的降冰片烯化合物：1）C1取代的降冰片烯；2）C2取代的降冰片烯；3）C5取代的或C5,C6双取代的降冰片烯（Scheme 1）。
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Scheme 1
（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09193）
降冰片烯由于其具有独特的刚性双环结构使得它可以实现Catellani类型的反应：它可以快速地发生迁移插入从而避免了直接原位的官能团化过程；随后，由于刚性骨架结构，其不能促使钯和β位的氢原子形成顺式共平面结构，从而避免了β-氢消除过程，因此可以促进邻位碳钯化，实现邻位的官能团化；最后，其可以通过β-碳消除过程再生降冰片烯，从而完成催化循环。因此，目前文献报道的对降冰片烯的修饰还是维持了其原有的[2,2,1]双环骨架，分别对C1、C2、C5和C6位置进行修饰。通常来讲，取代基的大小以及取代的位置对反应的调控是非常重要的。例如，增加降冰片烯的立体位阻可以有效地促进β-碳消除过程，但是也降低了其与钯中心的亲和性，可能会产生原位直接官能团化的副产物。C1官能团化的降冰片烯可以有效地抑制第二次碳氢键活化以及促进降冰片烯的β-碳消除过程，因此可以解决Catellani反应中一直以来最大的问题：“碘苯中碘原子的邻位必须具有取代基”；C5和C6官能团化的降冰片烯与非取代的降冰片烯展现出基本相同的反应活性（有些时候比非取代的降冰片的活性高一些）；C2官能团化的降冰片烯则起到了一个更加复杂的作用，它可以有效地抑制中间体ANP（Ar-NBE palladacycle）的直接还原消除过程。此外，当C2位置的取代基可以形成氢键的时候还可以有效地促进降冰片烯的插入以及C-H键钯化过程 （Scheme 2）。
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Scheme 2
（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09193）
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目前C1官能团化的降冰片烯解决了一个长久以来困扰Catellani反应的主要问题：芳基碘邻位必须有取代基以避免第二次碳氢键活化。接下来这个领域的研究应该主要集中在对C1官能团化的降冰片烯的催化效率进行改进，并且实现新的合成应用（Scheme 3）。
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Scheme 3
（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09193）
相对于非取代的降冰片烯以及其他位置修饰的降冰片烯，C2官能团化的降冰片烯具有自己独特的特征。通过对C2位取代基电子效应和立体效应的调控可以很大程度上影响降冰片烯的插入以及其后续反应过程，因此可以进一步扩展至其它反应。此外，这也为发展对映选择性的转化过程提供了可能性（Scheme 4）。
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Scheme 4
（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09193）
一般来说，C5官能团化或C5,C6官能团化的降冰片烯展现出的反应活性和选择性和非取代的降冰片烯差不多，但是也有一些例子展现出了提高反应效率的优势（Scheme 5）。相比于C1,C2官能团化的降冰片烯，C5,C6官能团化的降冰片烯由于取代基远离反应中心，因此改善反应效率的机制在今后还需要进一步理解和研究。
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Scheme 5
（J. Am. Chem. Soc. 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09193）
总结和展望：芝加哥大学董广彬教授对结构修饰的降冰片烯在Catellani反应中的应用进行了总结。总体来看，结构修饰的降冰片烯确实在改善底物适用范围、使反应具有更好的选择性、提高反应活性以及新的应用等方面取得了突破。但是还有一些问题需要解决：1）降冰片烯的催化效率有待提高（目前的反应大多需要50%以上的降冰片烯）；2）应该发展出更多样、更丰富的取代降冰片烯，探索其对反应活性以及选择性的影响；3）发展新的不对称的钯/降冰片烯催化体系，实现不对称催化过程。此外，发展新的、兼容性好的亲电试剂以实现邻位的多样官能团化也是一个挑战之一。希望通过未来的探索和完善，使得钯/降冰片烯共催化体系能够成为合成多取代芳环的最有效、最直接的方法。![]()