【有机】Angew：牛津大学Anderson课题组完成四个(-)-Rubriflordilactone B非对映异构体的全合成

五味子属植物蕴含着丰富的降三萜类化合物，多数具有抗病毒和抗癌活性。孙汉董院士团队从红花五味子中分离得到的rubriflordilactones A和B，两者具有截然不同的抗HIV活性，并且其多取代芳烃母核的构建充满挑战。李昂课题组和牛津大学Edward A. Anderson课题组完成了rubriflordilactone A的合成；然而，李昂等人后续合成的rubriflordilactone B（1，Scheme 1）的NMR数据与孙汉董院士报道的数据（C16和C17位）不一致，表明可能存在两种rubriflordilactone B天然产物，即一种对应于单晶X射线衍射结构，另一种对应于NMR光谱数据。近日，为了解决上述立体化学难题，Edward A. Anderson课题组完成了(-)-rubriflordilactone B和(-)-pseudo-rubriflordilactone B的全合成，该成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201908917）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于前期建立的rubriflordilactone A的合成策略，芳烃D环是骨架切断的关键。作者认为三炔3通过[2+2+2]环三聚化得到目标天然产物，而三炔3可以由常见的AB环醛4和二炔如5（rubriflordilactone B）和6（pseudo-rubriflordilactone B）构建。考虑到上述片段与4结合所需的敏感条件，作者还考虑利用替代物碘代烷7和8通过温和的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联实现连接。

Rubriflordilactone B中二炔7片段的合成（Scheme2）：

醛9与乙烯酮进行不对称[2+2]环加成得到β-内酯10后，经醇11开环得到酯12，其经Ireland-Claisen重排、甲酯化得到酯13。13通过烯烃的氧化断裂、自发环化产生缩醛14。随后，作者将14的两个含氧侧链转化为二炔15，再将其端炔碘代，与18加成得到丁烯内酯G环（非对映体7a和7b混合物）。其中，7b的结构和绝对构型通过单晶X射线衍射得到确证。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

pseudo-Rubriflordilactone B的二炔8片段的合成（Scheme3）：

β-羟基酯19经烯丙基化得到20后，按照先前的路线进一步转化得到内酯21。由于两个取代基均位于其五元内酯环的β面，21经甲基化得到的内酯22为单一立体异构体。将该内酯转化为缩醛23后，作者按照先前的路线进一步转化得到二炔26。然而，丁烯内酯的加成缺乏立体控制，得到四个非对映异构体即FG二炔8a-d（1:1:1:1）。最后，作者分离得到8b和8c的单一立体异构体（8c的结构通过单晶X射线衍射分析得到确证），但8a和8d不可分离。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Rubriflordilactone B（1）的合成（Scheme4）：

首先，作者对三炔的环化及后期合成进行了模拟反应：二炔16和17分别与6-庚炔醛加成，然后脱除TMS进行铑催化的三炔环三聚得到CDEF环28，并经后续反应成功得到预期产物30。接下来，醛4与二炔17加成、脱除TMS得到三炔31，再经铑催化的环三聚和Grieco报道的苄醇脱水消除方法得到六环中间体32。然后32与呋喃18反应得到1及其C23位差向异构体epi-1的混合物（1:1，不可分离）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C23位异构体的分离问题促使作者考虑在早期引入丁烯内酯环，以获得更具收敛性的合成路线（Scheme 5）。作者将碘炔7a和7b分别与醛4进行加成、脱除TMS得到三炔34和35，两者的环三聚可以耐受丁烯内酯环，从而得到完整的天然产物骨架。最后，34和35经p-TsOH催化的脱水消除得到rubriflordilactone B（1）及其C23位非对映异构体epi-1；前者与李昂课题组报道的光谱数据一致，并且作者通过单晶X射线衍射对其结构和绝对构型进行了确证。

pseudo-Rubriflordilactone B（2）的合成（Scheme5）：

由于碘炔8a和8d不可分离，作者将其混合物与醛4加成得到可分离的高炔丙醇，然后脱除其TMS得到三炔36；与rubriflordilactone B相比，后续的环三聚和酸催化的脱水消除均需要更高的催化剂负载量和/或延长反应时间，最终得到预测的pseudo-rubriflordilactone B（2）。二炔8b经相同的操作得到pseudo-rubriflordilactone B的C23位差向异构体epi-2。作者通过将2（和epi-2）的NMR数据与孙汉董课题组报道的数据对比，发现前者即2与分离得到的天然产物具有很高的一致性，从而为计算预测立体化学提供了有力的证据。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

Edward A. Anderson课题组完成了四个rubriflordilactone B的非对映异构体的全合成，一种对应于分离的天然产物的晶体结构，另一种对应于分离的天然产物的NMR光谱数据。其合成关键在于FG环二炔的不对称合成以及高度收敛的后期偶联/环三聚/脱水策略。此外，作者还解决了这种天然产物的立体化学争议，并提供了适合天然产物多样化合成的策略。