内大麻素能够有效抑制肠道病原体毒力

科技工作者之家 2020-10-29

来源:BioArt

胃肠道内复杂的内源性微生物群落,对维持肠道稳态至关重要。宿主和微生物细胞的代谢和生理活动产生了具有多样化小分子环境的肠道微环境,入侵的细菌病原体可以通过感知并整合关键的毒力相关通路和信号网络的调节,成功地在肠道内定植,复制和传给下一宿主【1】

肠道病原体附着在结肠上皮细胞复制,使微绒毛消除和肌动蛋白重排,进而形成基底样结构,称为AE病变,导致腹泻。AE病原体藏有一个名为肠细胞脱落位点(locus of enterocyte effacement, LEE)的致病性岛,对AE病变的形成至关重要。LEE编码一个3型分泌系统(T3SS),是一个分子注射器,它能够将细菌蛋白注入宿主细胞引起病变【2】。鼠伤寒沙门氏菌(S. typhimurium)藏有沙门氏菌致病岛1(SPI-1)和SPI-2,它们分别编码使肠道上皮入侵和细胞内复制的T3SSs。AE病原体和鼠伤寒沙门氏菌通过细菌肾上腺素能受体QseC感知宿主神经递质肾上腺素(epinephrine, epi)和去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)调节细菌生理、行为、功能和毒性【3】

哺乳动物的内大麻素(endocannabinoid)系统由基于脂质的信号分子组成,内源性大麻素具有类似于天然大麻中大麻素的作用,可以调节胃肠道生理和免疫。两种主要的宿主内大麻素,anandamide和2-arachidonoyl glycerol(2-AG),通过宿主膜磷脂前体的脂质分解合成,然后激活它们的同源G-蛋白偶联受体CB1和CB2,刺激细胞反应【4】。细菌基因组内编码的脂肪酶可以在体外水解2-AG,所以细菌可能对肠道环境中的内大麻素感知并作出反应,但内大麻素对肠道感染是否具有影响还不知晓。

2020年10月7日,德州大学西南医学中心Vanessa Sperandio团队在Cell上在线了题为 Endocannabinoids Inhibit the Induction of Virulence in Enteric Pathogens 的研究论文,发现当感染AE病原体CR或鼠伤寒沙门氏菌时,内大麻素2-AG水平升高的小鼠会表现出减弱的疾病症状。2-AG通过抑制QseC受体激活,直接调控致病性肠道病原体的毒力。这种对T3SSs的抑制性对病原体的定植、复制和致病性至关重要。wt_a52302020131112621_d804c4.jpg研究利用CR感染能够降解2-AG的单酰甘油脂酶(monoacylglycerollipase, MgII)敲除小鼠,发现与野生型小鼠相比,MgII敲除小鼠表现出了较弱的肠道疾病状态。接下来,研究人员检测了粪便样品以研究肠道负担,发现2-AG增加的小鼠的结肠组织的CR定植减弱。为了排除Mgll敲除小鼠的继发影响,研究人员又使用了MgII的封阻抗体进行确认,得到了相似的结论。以上结果共同表明,小鼠中的2-AG可以减弱感染和减轻疾病症状,且和微生物菌群无关。

随后,研究人员探讨在CR感染的MgII敲除小鼠中观察到的验证减弱是否与LEE的激活减少有关,在感染后的小鼠粪便中检测LEE编码的易位子组分espA和易位受体,发现在MgII敲除小鼠中表达量显著下降。接下来通过转录组分析和功能实验确定了2-AG对LEE的抑制作用不是由菌群密度下降导致的,而是通过直接作用于AE病原体,抑制AE病原体中LEE毒力基因的表达来降低其致病性,从而减弱2-AG升高小鼠中的CR感染。

进一步机制研究,研究人员在体外检测2-AG是否可以抑制EHEC基底形成,因为AE病原体肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagic Escherichia coli, EHEC)中LEE失活完全废除了AE病变。结果显示,无论是用2-AG处理或功能性表达2-AG的生物合成酶,都能显著降低EHEC对上皮细胞的附着以及随之而成的AE病变。随后,研究人员在CR感染模型中,评估2-AG对SPI-1和SPI-2相关的毒力功能、上皮入侵和细胞内复制的直接影响,结果显示,2-AG预处理足以减少SPI-1依赖的上皮细胞入侵约50%。同样,在SPI-2依赖的毒力功能方面也得到了相似的结果。接下来,研究人员进一步发现2-AG可以抑制细菌受体QseC激活,介导其抗病毒功能。

总的来说,该研究发现,小鼠的内大麻素2-AG可以保护小鼠免受肠道病原体感染,2-AG通过抑制病原体的毒力直接来调节病原体的功能。该过程与T3SS的抑制有关,可能通过抑制细菌受体QseC介导其抗病毒功能。该研究确认了细菌能够直接对肠道环境中的内大麻素感知并作出反应,内大麻素能够直接调控细菌的功能。

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